2022年医学专题—第十章-抗高血压药及利尿药.ppt

第十章抗高血压药和利尿药第十章抗高血压药和利尿药第一页，共一百零三页 高血压 指动脉血压升高超过(chogu)正常值的心血管疾病 成人正常血压范围 收缩压/舒张压=140mmHg/90mmHg 高血压的诊断标准第二页，共一百零三页高血压是脑卒中，心力衰竭，肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切90%以上的高血压病因不明，为原发性高血压部分病人的高血压是肾脏(shnzng)或内分泌疾病的症状之一，为症状性高血压原发性高血压可以通过应用抗高血压药物控制血压，延长高血压病患者的寿命第三页，共一百零三页血压的高低(god)：取决于循环血量，外周血管阻力和心排出量调节：主要通过交感神经和肾素血管紧张素-醛固酮系统进行调节抗高血压药物按机理分为（1）作用于交感神经系统的药物（2）血管扩张药（3）作用于肾素血管紧张素的药物（4）钙离子通道拮抗剂利尿药在临床上也用于高血压的治疗第四页，共一百零三页第 一 节抗 高 血 压 药第五页，共一百零三页交感神经(jiogn-shnjng)药物主要包括(boku):(1)中枢神经系统药物;(2)神经节阻断药物;(3)-肾上腺素受体拮抗剂;(4)-肾上腺素受体拮抗剂;(5)混合/ 肾上腺素受体拮抗剂;(6)肾上腺素能神经元阻滞剂。

第六页，共一百零三页作用于中枢神经系统(xtng)的药物特点：具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等(zhngdng)强度的降压作用代表药物：甲基多巴和盐酸可乐定第七页，共一百零三页盐酸可乐定及其类似物作用机制：选择性的激动位于延髓孤束核次级神经元突触后膜的2-受体和位于延髓腹外侧网状结构的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经活性降低，导致(dozh)血压下降第八页，共一百零三页作用于神经末梢(shnjnmsho)的药物1918年报道，印度用萝芙木植物治疗毒蛇咬伤，且作为镇静、镇痛药物研究表明：有效成分为利舍平，地舍平和美索舍平降压机理：干扰交感神经末梢，使其递质耗尽，使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张，引起(ynq)血管舒张，降压第九页，共一百零三页利舍平（利血平）第十页，共一百零三页利舍平本品C-15,C-20上的氢和C-17上的甲氧基为-构型C-16,C-18为构型(由利舍平酸成内酯不发生转向确定）本品在光和热的影响(yngxing)下，3-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平在光和氧的作用下发生氧化，引起利舍平分解应避光保存水溶液比较稳定，最稳定的pH为3.0.在酸，碱催化下水溶液发生水解，碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，利舍平酸也有活性。

第十一页，共一百零三页构效关系(gun x)（1）16位，18位的酯基，17位的甲氧基对于其抗高血压活性至关重要，将酯键水解或脱甲基，活性减弱或消失；（2）C,D环芳构化，活性消失将11或17位甲氧基除去仍保持活性第十二页，共一百零三页神经节阻断(zdun)药作用：主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降(xijing)药物结构特点：具有位阻的胺类或季铵类化合物代表药物：美卡拉明，潘必啶第十三页，共一百零三页作用强而可靠，没有选择性，故副作用多季胺类药物口服给药吸收效果差，一般(ybn)注射用药作用发生快而强，一般用于高血压危象有新药代替，一般高血压不用第十四页，共一百零三页 血管扩张药血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和体液系统而直接松弛血管平滑肌的药物降压作用强，不抑制交感神经，对体位性低血压作用不明显按机理分为(fn wi)两类：钾通道调节剂和NO供体药物 第十五页，共一百零三页钾通道(tngdo)调节剂钾通道调节剂：苯并肽嗪类衍生物，米诺地尔，吡那地尔苯并肽嗪类衍生物的代表：肼屈嗪具有中等(zhngdng)强度的降压作用第十六页，共一百零三页 米诺地尔（长压定）Minoxidil 6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶(m dn)二胺，3-氧化物第十七页，共一百零三页。

本身无药理活性，胃肠道吸收后，在肝脏中经磺基转移酶代谢生成(shn chn)活性代谢物米诺地尔硫酸酯，使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用米诺地尔口服吸收后30min内起效2-8h其作用达最大，持续时间为2-5d副作用之一为多毛症，作为治疗男性脱发外用药第十八页，共一百零三页临床(lnchun)用途 用于中、重度高血压的治疗(zhlio) 局部给药用于男性斑秃改善 第十九页，共一百零三页NO供体药物(yow)代表药物：硝普钠（亚硝酸铁氰化钠）作用机理为：在体内被代谢为NO，激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，使cGMP（环磷酸腺苷）的形成增加，导致(dozh)血管扩张用于治疗高血压危象和难治性心力衰竭硝普钠光照易分解，静脉注射时需避光，长期或大剂量使用时可引起氰化物中毒和甲状腺功能低下的症状第二十页，共一百零三页血管(xugun)紧张素转化酶抑制剂和血管(xugun)紧张素受体拮抗剂三方面(fngmin)内容：肾素-血管紧张素-醛固酮系统ACE（血管紧张素I转化酶）抑制剂血管紧张素受体拮抗剂第二十一页，共一百零三页肾素-血管(xugun)紧张素-醛固酮系统是一种复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必须的高效(oxio)系统。

系统两个主要部分：肾素和血管紧张素转移酶第二十二页，共一百零三页第二十三页，共一百零三页血管紧张(jnzhng)素原是一种2球蛋白，分子量为58000至61000.包含452个氨基酸，存在于血浆，在肝脏中不断合成、分泌肾素是一种天冬酰胺蛋白酶，它能催化血管紧张素原，使其Leu10-Val11肽键断裂，转化为血管紧张素（非活性10肽）血管紧张素在血管紧张素酶（ACE)的作用下，使其Phe8-His9肽键断裂，生成血管紧张素(活性8肽），最后在氨肽酶作用下转化为能使醛固酮分泌的血管紧张素并灭活血管紧张素是一种作用极强的肽类血管收缩剂，在高血压病中产生重要作用第二十四页，共一百零三页血管(xugun)紧张素转化酶抑制剂共分为(fn wi)3类1.含巯基的ACE抑制剂 卡托普利2.二羧基的ACE抑制剂 马来酸依那普利3.含有膦酰基的ACE抑制剂 福辛普利第二十五页，共一百零三页含巯基的ACE抑制剂1965年，从巴西(b x)蛇毒中分离出了替普罗肽，对ACE具有较大的抑制作用，可降低继发性高血压缺点;本身为九肽结构，口服活性差，无良好临床价值用途：作为抗高血压药物的先导物第二十六页，共一百零三页。

ACE与底物(d w)作用的研究发现了一种底物(d w)（D-2-苯基琥珀酸），能抑制羧肽酶A，而羧肽酶A与ACE性质类似第二十七页，共一百零三页结果表明：1.带负电荷的氨基酸底物的羧基接到了酶的带正电荷的Arg-145的氨基上2.酶的疏水“口袋”与底物的芳香基或非极性残基进行了特异性的结合3.锌离子位于不稳定的肽键附近(fjn)，使带负电的四面体中间态保持稳定仿照合成抑制羧肽酶A结构的底物，创制新药-卡托普利第二十八页，共一百零三页卡托普利Captopril巯甲丙脯酸开博通第二十九页，共一百零三页结构(jigu)和命名1-(2S)-2-甲基-（3-巯基-1-氧代丙基） -L-脯氨酸(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl pyrrolidine-2-carboxylic acid 第三十页，共一百零三页结构(jigu)特点二肽结构(jigu)两个手性碳 (S，S)第三十一页，共一百零三页卡托普利结构中有两个手性中心 ，构型具有酸性PKa1 3.7，巯基弱酸性PKa2 9.8 巯基的存在使卡托普利易于(yy)被氧化，发生而聚反应形成二硫键代谢：40-50药物以原形排泄，剩下的以二巯聚合体或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式排泄。

第三十二页，共一百零三页卡托普利与ACE相互作用图示酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子结合酶吡咯环与吡咯环与S2S2结合结合2-甲基丙酰基与S1结合巯基与Zn2+结合第三十三页，共一百零三页临床(ln chun)应用 适用于各型高血压 同时扩张小动脉和小静脉 可减轻心脏负荷、改善心功能 尤适合于并发(bngf)心肌梗塞和肾病综合症的患者第三十四页，共一百零三页不良反应皮疹味觉丧失(sngsh) 与结构中含巯基有关 蛋白尿第三十五页，共一百零三页第三十六页，共一百零三页依那普利赖诺普利福辛普利普利类药物第三十七页，共一百零三页第三十八页，共一百零三页二羧基(su j)的ACE抑制剂马来酸依那普利NHNHOOO HOO第三十九页，共一百零三页依那普利苯丁酯脯氨酸NHNHOOOHOO改善吸收可进入中枢 体内水解 游离出羧基(su j)可选择性地与活性中心的结合很强的ACE抑制剂第四十页，共一百零三页巯基换成羧基增加氨基 引入第二个羧基后，影响口服吸收成单乙酯，为前药结构(jigu)衍化第四十一页，共一百零三页依那普利水溶液在PH3时最为稳定，水溶液可水解(shuji)为依那普利拉和吡嗪双酮衍生物依那普利是依那普利拉的乙酯，依那普利拉为长效的血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利为其前体药物。

经口服给药，依那普利水解代谢活化为依那普利拉第四十二页，共一百零三页赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸无须酯化羧基活性很强口服吸收性好服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形(yunxng)经肾脏排泄 第四十三页，共一百零三页含有(hn yu)膦酰基的ACE抑制剂 福辛普利含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn+结合(jih) 在体内可经肝或肾双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性 第四十四页，共一百零三页血管(xugun)紧张素IIII受体拮抗剂直接作用于血管(xugun)紧张素IIII受体天天- -精精- -缬缬- -酪酪- -异异- -组组- -脯脯- -苯苯第四十五页，共一百零三页血管(xugun)紧张素最强的升压活性物质强烈(qin li)的收缩外周小动脉的作用促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮进一步重吸收钠离子和水增加了血容量第四十六页，共一百零三页药物发现(fxin)(计算机模拟)第四十七页，共一百零三页 计算机模拟设计了1-苄基咪唑-5-乙酸(y sun)衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 有较好的选择性但作用很弱药物(yow)设计第四十八页，共一百零三页。

药物(yow)结构改造 找到可以(ky)口服，高活性的氯沙坦第四十九页，共一百零三页血管(xugun)紧张素受体拮抗剂氯沙坦第五十页，共一百零三页结构(jigu)与化学名2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基） 1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑(m zu)-5-甲醇4NNNNNNOHCl2514125H第五十一页，共一百零三页本品能特异性的拮抗血管紧张素受体AT1，阻断循环和局部组织中血管紧张素所致的动脉血管收缩，交感神经兴奋和压力感受其敏感性增加等效应，强力持久的降低血压使收缩和舒张压均下降(xijing)在胃肠道迅速吸收，生物利用度35.第五十二页，共一百零三页 本品对血管紧张素II受体有较高的 亲和力和选择性 对肾上腺受体、阿片(pin)受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用 代谢物也有抗高血压活性 作用(zuyng)特点第五十三页，共一百零三页临床(ln chun)用途 特异性的降血压药 强力(qin l)而持久地降低血压 使收缩压和舒张压均降低 长效药物为一日一次给药第五十四页，共一百零三页氯沙坦的合成(hchng)第五十五页，共一百零三页厄贝沙坦缬沙坦沙坦类药物第五十六页，共一百零三页。

构效关系(gunx)第五十七页，共一百零三页第五十八页，共一百零三页钙离子(lz)拮抗剂作用机理 ：a2是兴奋-收缩偶联作用的关键元素，兴奋-收缩偶联作用发生在心血管系统内，a2扮演了细胞信使的角色，能。