药物合成反应第一章卤化反应.ppt

制药工程授课人：王爱东wad0103@第一章第一章 卤化反应卤化反应Halogenation Reaction Organic Reactions for Drug Synthesis目目 录录•1.1不饱和烃不饱和烃的加成的加成反应•1.2 烃类烃类的卤取代取代反应•1.3 羰基羰基化合物卤取代取代反应•1.4 醇酚醚醇酚醚的卤置换置换反应•1.5 羧酸的置换反应•1.6 其他官能团的卤置换反应1 卤化反应卤化反应•定义定义定义定义：分子中形成：分子中形成C-X的反应的反应•特点：引入卤原子可改变有机分子中的特点：引入卤原子可改变有机分子中的 性质，同时能转化成性质，同时能转化成 其它官能团其它官能团•作用：作用： 制备药物中间体制备药物中间体 制备具有不同生理活性的含卤素制备具有不同生理活性的含卤素 的有机药物的有机药物 为了提高反应的选择性可以使用卤素作为为了提高反应的选择性可以使用卤素作为 阻隔剂或保护剂阻隔剂或保护剂作用机理如：制备药物中间体如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松糖皮质激素醋酸可的松 制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物卤化反应作用卤化反应作用第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 概述概述 •加卤素加卤素 •加卤化氢加卤化氢•加次卤酸加次卤酸• 第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃加卤素一、不饱和烃加卤素 1 X2对烯烃的加成 反应活性：F＞ CI＞ Br＞ I F与不饱和烃反应太剧烈 CH2=CH2 + Br2 → BrCH2CH2Br + CI2 → ClCH2CH2CI + I2 → ICH2CH2I机理：亲电加成溶媒：CH2CI2 CHCI3 CCI4 CS2第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应不饱和烃加卤素不饱和烃加卤素一、不饱和烃加卤素一、不饱和烃加卤素 第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 机机 理理 :第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素一、不饱和烃加卤素立体化学顺式第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素一、不饱和烃加卤素立体化学问题第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素一、不饱和烃加卤素立体化学问题第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素一、不饱和烃加卤素第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素一、不饱和烃加卤素2、卤素对炔加成 得反式二卤烯烃第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 二、不饱和酸卤内酯反应二、不饱和酸卤内酯反应 二、不饱和酸卤内酯反应二、不饱和酸卤内酯反应第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 机机 理理三、不饱和烃和次卤酸（酯），三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-N-卤代酰胺的反应卤代酰胺的反应第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 实例三、不饱和烃和次卤酸（酯），三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-N-卤代酰胺的反应卤代酰胺的反应第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应三、不饱和烃和次卤酸（酯），三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应卤代酰胺的反应三、不饱和烃和次卤酸（酯），三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-N-卤代酰胺的反应卤代酰胺的反应NBS 英文名称：N-Bromosuccinimide 别名：N-溴代琥珀酰亚胺。

结构式：NCS NBA NCA NBA N-Bromoacetamide NCS N-Chlorosuccinimide 第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应四、卤化氢对不饱和烃的加成反应 1 HX对烯烃的加成 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应四、卤化氢对不饱和烃的加成反应第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应四、卤化氢对不饱和烃的加成反应机理 反马氏规则机理 第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 反马氏规则机理 2 HX对炔烃得加成四、卤化氢对不饱和烃的加成反应四、卤化氢对不饱和烃的加成反应第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应五、硼氢化五、硼氢化- -卤解反应卤解反应氯胺T•氯胺T是对甲苯磺基酰胺的N-氯衍生物的钠盐，在水溶液中逐渐分解形成次氯酸，是一种氧化剂在偏碱溶液中（pH7.5），氯胺T将125I的I－氧化为I+，I+取代蛋白质酪氨酸苯环的氢，形成二碘酪氨酸 第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 炔炔 烯丙位烯丙位苄苄 位位一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应机理（自由基机理（自由基) ) 例例第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应机理机理例例二、芳烃卤代反应（亲电取代）二、芳烃卤代反应（亲电取代）第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）二、芳烃卤代反应（亲电取代）第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）二、芳烃卤代反应（亲电取代）第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）二、芳烃卤代反应（亲电取代）第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）二、芳烃卤代反应（亲电取代）第二节第二节 烃类的卤代反应烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）二、芳烃卤代反应（亲电取代） 第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应 第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应一、醛酮一、醛酮α-α-位氢的卤代反应位氢的卤代反应 1 1 酮酮α-Hα-H卤代反应卤代反应第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应一、醛酮一、醛酮α-α-位氢的卤代反应位氢的卤代反应 1 1 酮酮α-Hα-H卤代反应卤代反应第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应一、醛酮一、醛酮α-α-位氢的卤代反应位氢的卤代反应 1 1 酮酮α-H α-H 卤代反应卤代反应 第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应 一、醛酮一、醛酮α-α-位氢的卤代反应位氢的卤代反应 1 1 酮酮α-H α-H 卤代反应卤代反应•α位有供电子基位有供电子基有利于酸催化有利于酸催化卤代反应卤代反应第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应 一、醛酮一、醛酮α-α-位氢的卤代反应位氢的卤代反应 1 1 酮酮α-H α-H 卤代反应卤代反应卤仿反应卤仿反应•α位有吸电子基有利于碱催化卤代反应位有吸电子基有利于碱催化卤代反应第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应 一、醛酮一、醛酮α-α-位氢的卤代反应位氢的卤代反应 1 1 酮酮α-H α-H 卤代反应卤代反应溴对酮取代第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应 一、醛酮一、醛酮α-α-位氢的卤代反应位氢的卤代反应 1 1 酮酮α-H α-H 卤代反应卤代反应 游离基反应促进剂游离基反应促进剂 选择性地对烷基取代较多的选择性地对烷基取代较多的α-Hα-H进行溴代进行溴代第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应 一、醛酮一、醛酮α-α-位氢的卤代反应位氢的卤代反应 1 1 酮酮α-H α-H 卤代反应卤代反应α,βα,β不饱和酮不饱和酮四溴环己二烯酮（四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）不发生双键加成反应）第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应 一、醛酮一、醛酮α-α-位氢的卤代反应位氢的卤代反应 1 1 酮酮α-H α-H 卤代反应卤代反应第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应 一、醛酮一、醛酮α-α-位氢的卤代反应位氢的卤代反应 2 2 醛醛 α-H α-H 卤代反应卤代反应•要点：转变为烯醇式2 2 醛醛 α-H α-H 卤代反应卤代反应第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应1 1 烯醇酯的卤化反应烯醇酯的卤化反应二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 2 烯醇硅烷醚卤化反应烯醇硅烷醚卤化反应第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应  反应机理反应机理 例例二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 3 烯胺卤化烯胺卤化 3 烯胺卤化烯胺卤化第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 3 烯胺卤化烯胺卤化 第三节第三节 羰基化合物的卤代羰基化合物的卤代反应反应叔丁酯是保护羧基的一种方叔丁酯是保护羧基的一种方法法 三、羧酸三、羧酸α-Hα-H卤代反应卤代反应第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应HI﹥HBr﹥HCl﹥HF叔叔﹥﹥仲仲﹥﹥伯伯 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 1 1 与与 HXHX反应反应第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 1 1 与与 HXHX反应反应第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 2 2 与氯化亚砜的反应与氯化亚砜的反应 2 2 与氯化亚砜的反应与氯化亚砜的反应 分子内的亲核取代反应（分子内的亲核取代反应（SNi）机理）机理*•有些特殊结构的分子,离去基团的其中一部分作为亲核体能进攻作用物,同时该部分和离去基团的其余部分脱离，形成产物,这种分子内亲核取代反应用SNi表示。

•光学活性的醇和亚硫酰氯在乙醚和吡啶中进行反应, 分别得到构型保持和构型转变的产物醇与亚硫酰氯作用首先生成并可离析出氯代亚硫酸烷基酯ROSOCl由于醚的极性小,不利于电荷的分离,氯代亚硫酸酯在乙醚中以紧密离子对形式存在,Cl从有利的位置,即—OSOCl失去的同侧进攻R的中心碳原子, 得到构型保持的产物,这是SNi机理的例子：•SＮi反应的立体化学特征则是中心碳原子的构型保持，即反应物和产物的构型相同 SNi历程比较罕见,除上例外,氯甲酸烷基酯(ROCOCl)分解为RCl和CO2是SNi反应的另一例 第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 2 2 与氯化亚砜的反应与氯化亚砜的反应第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 3 3 与卤代磷反应与卤代磷反应 3 3 与卤代磷反应与卤代磷反应第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 3 3 与卤代磷反应与卤代磷反应 Ph3P催化卤化机理催化卤化机理优点：反应条件温和。

优点：反应条件温和  (PhO)(PhO)3 3PICHPICH3 3催化碘化机理：催化碘化机理：P由三价变为五价，此催化剂往往得构型反转产物由三价变为五价，此催化剂往往得构型反转产物 第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 3 3 与卤代磷反应与卤代磷反应 光学纯度光学纯度80%，得构型反转产物，得构型反转产物PhPh3 3P /NBSP /NBS对酸不稳定的醇或甾体醇进行卤代对酸不稳定的醇或甾体醇进行卤代PhPh3 3PXPX2 2，，(PhO)(PhO)3 3PICHPICH3 3，，PhPh3 3P /NBSP /NBS催化，得构型反转产物催化，得构型反转产物 第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 4 4 与其它卤化剂与其它卤化剂 选择性的卤化苄位与烯丙位选择性的卤化苄位与烯丙位-OH4 4 与其它卤化剂与其它卤化剂第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 4 4 与其它卤化剂与其它卤化剂 第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 二、醚的卤置换反应二、醚的卤置换反应二、醚的卤置换反应二、醚的卤置换反应第五节第五节 羧酸的卤置换反应羧酸的卤置换反应 一、羧羟基卤置换反应一、羧羟基卤置换反应- -酰卤的制备酰卤的制备 1 1 和卤化磷、卤化亚砜的反应和卤化磷、卤化亚砜的反应一、羧羟基卤置换一、羧羟基卤置换- -酰卤的制备酰卤的制备R可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应 PCl5>PCl3 >POCl3, SOCl2 苯环上有供电子基苯环上有供电子基>未取代未取代 >吸电子基吸电子基•PCl5活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香多元醇的反应活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香多元醇的反应第五节第五节 羧酸的卤置换反应羧酸的卤置换反应 一、羧羟基卤置换一、羧羟基卤置换- -酰卤的制备酰卤的制备 1 1 和氯化磷、氯化亚砜的反应和氯化磷、氯化亚砜的反应第五节第五节 羧酸的卤置换反应羧酸的卤置换反应 一、羧羟基卤置换一、羧羟基卤置换- -酰卤的制备酰卤的制备 1 1 和氯化磷、氯化亚砜的反应和氯化磷、氯化亚砜的反应•POCl3 很少用在羧酸卤化很少用在羧酸卤化•POCl3活性小与活性大的羧酸盐反应活性小与活性大的羧酸盐反应 第五节第五节 羧酸的卤置换反应羧酸的卤置换反应 一、羧羟基卤置换一、羧羟基卤置换- -酰卤的制备酰卤的制备 2 2 和草酰氯（有机酰氯）反应和草酰氯（有机酰氯）反应 2 2 和草酰氯（有机酰氯）反应和草酰氯（有机酰氯）反应 第五节第五节 羧酸的卤置换反应羧酸的卤置换反应 一、羧羟基卤置换一、羧羟基卤置换- -酰卤的制备酰卤的制备 2 2 和草酰氯（有机酰氯）反应和草酰氯（有机酰氯）反应 第五节第五节 羧酸的卤置换反应羧酸的卤置换反应 二二 羧酸脱羧卤化（重金属）羧酸脱羧卤化（重金属） 要求绝对无水要求绝对无水 二二 羧酸脱羧卤化羧酸脱羧卤化第五节第五节 羧酸的卤置换反应羧酸的卤置换反应 二二 羧酸脱羧卤化（重金属）羧酸脱羧卤化（重金属）第六节第六节 其它的卤置换反应其它的卤置换反应 一一 卤化物卤置换卤化物卤置换一一 卤化物卤置换卤化物卤置换第六节第六节 其它的卤置换反应其它的卤置换反应 二二 磺酸酯置换磺酸酯置换 二二 磺酸酯置换磺酸酯置换学学 习习 重重 点点 1 1 不饱和烃与卤素加成反应的历程及其立体化学不饱和烃与卤素加成反应的历程及其立体化学不饱和烃与卤素加成反应的历程及其立体化学不饱和烃与卤素加成反应的历程及其立体化学2 2 次次次次卤卤卤卤酸酸酸酸（（（（酯酯酯酯））））和和和和N-N-卤卤卤卤代代代代酰酰酰酰胺胺胺胺等等等等于于于于不不不不饱饱饱饱和和和和烃烃烃烃反反反反应应应应的的的的历历历历程程程程、、、、影影影影响响响响因素及其立体化学因素及其立体化学因素及其立体化学因素及其立体化学3 3 卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素4 4 烯烯烯烯丙丙丙丙位位位位、、、、苄苄苄苄位位位位的的的的卤卤卤卤置置置置换换换换反反反反应应应应所所所所用用用用的的的的卤卤卤卤化化化化剂剂剂剂的的的的种种种种类类类类、、、、反反反反应应应应历历历历程程程程和影响因素和影响因素和影响因素和影响因素5 5 芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素6 6 醛酮羰基醛酮羰基醛酮羰基醛酮羰基αααα- -位的卤置换反应的反应历程及其影响因素位的卤置换反应的反应历程及其影响因素位的卤置换反应的反应历程及其影响因素位的卤置换反应的反应历程及其影响因素7 7 用用用用于于于于醇醇醇醇酚酚酚酚羟羟羟羟基基基基的的的的卤卤卤卤置置置置换换换换反反反反应应应应的的的的卤卤卤卤化化化化剂剂剂剂的的的的种种种种类类类类、、、、反反反反应应应应历历历历程程程程及及及及影影影影响因素响因素响因素响因素8 8 用用用用于于于于羧羧羧羧酸酸酸酸羟羟羟羟基基基基的的的的卤卤卤卤置置置置换换换换反反反反应应应应的的的的卤卤卤卤化化化化剂剂剂剂的的的的种种种种类类类类、、、、特特特特点点点点及及及及使使使使用用用用条条条条件件件件按结构分类按结构分类雌甾烷类（雌甾烷类（18C原子）原子）孕甾烷类（孕甾烷类（21C原子）原子）雄甾烷类（雄甾烷类（19C原子）原子）孕孕 激激 素素 雌性激素雌性激素 雄性激素雄性激素 性激素性激素TEST•NBA NBS 结构式 •填写空白处的分子式。