镇痛药[1]讲座.ppt

第五节 镇痛药疼痛n作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映n许多疾病的常见症状n保护机能按作用机制分n解热镇痛药(抑制前列腺素生物合成)，非甾体抗炎药，常用于外周的钝痛不受限制n麻醉性镇痛药（作用于阿片受体）受监管（有成瘾性，易被滥用，可导致呼吸抑制）n两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同麻醉性镇痛药（镇痛药） 作用于中枢神经系统，选择性地减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛药（opioid analgesics）镇痛药分类（按结构和来源）n吗啡（阿片生物碱中的主要成分）n合成镇痛药（对吗啡进行结构修饰或结构简化）n体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质，脑啡肽、内啡肽及合成类似物n、吗啡及其结构改造H1、吗啡n从植物罂粟的浆果浓缩物（阿片）中提取，精制而成n1804年得到纯品n1847年确定分子式n1927年阐明化学结构n1952年全合成n1968年阐明绝对构型(左旋)n70年代后揭示出作用机制I、 吗啡(-)-Morphine Morphinan （吗啡） （吗啡喃）Hn1、五个环稠和而成（A-苯环，D-哌啶环）2、五个手性中心 （5R，6S，9R，13S，14R），具有光学活性; 天然吗啡为左旋体3、 B/C 顺式，C/D 反式，C/E 顺式; A、B、E rings “T”shape，C，D rings horizontal 4、几何异构C5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式；C4、5的氧桥与乙胺链呈反式。

n Parts that might be modified：3-OH，6-OH，7,8-double bond，17-tertiary amine in a ring结构特点T-shapeof(-)-Morphine三维T型结构(A、B、E垂直于C、D)D环呈椅式构象C环呈半椅式构象6-OH位于e（平伏）键A环以直立键取代在D环的4位上吗啡及本类药物的镇痛活性与其立体结构严格相连天然吗啡呈左旋性1968年确定其绝对构型 17-甲基-3-羟基-4，5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃- 6 醇盐酸盐三水合物*盐酸吗啡吗啡的理化性质n1、显两性酸性(A环上的酚羟基）碱性（D环上的N原子）2、还原性（易被氧化）n在光照下能被空气氧化，生成伪吗啡和N-氧化吗啡n伪吗啡毒性大n避光密闭保存n吗啡盐类的水溶液在中性或碱性时极易被氧化在酸性pH值为4时最稳定充氮气，加抗氧剂光，重金属离子催化Oxidation of morphineN-氧化吗啡双吗啡 伪吗啡 毒性大*3、显色反应（法定鉴别方法）n与三氯化铁试液反应呈蓝色n与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色(marquis reaction)n与钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色）(Frohde reaction)n与铁氰化钾试液、三氯化铁试液反应生成蓝色的亚铁氰化铁。

药典方法检查阿扑吗啡，氧化产物溶于乙醚呈宝石红色，水层显绿色4、脱水重排反应阿扑吗啡(催吐)吗啡在酸性溶液中加热，脱水重排，生成阿扑吗啡13位8位作用及副作用n吗啡作用于阿片受体，阿片-受体激动剂产生镇痛、镇静、镇咳作用；n临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药；n副作用：引起眩晕、呕吐、便秘、嗜睡和呼吸抑制；连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状吗啡及激动剂使用过量n解救纳络酮（ 拮抗剂）盐酸纳络酮非肠道给药吗啡结构改造部位（4个）nParts that might be modified：3-OH，6-OH，7,8-double bond，17-tertiary amine in a ringCodeine*Codeinephosphate(可待因)(磷酸可待因) 可待因是弱激动剂，镇痛作用约为吗啡的1/10，用于中等疼痛副作用较轻，多用于中枢镇咳Metabolism of morphone and codeine N-脱甲基HO-脱甲基活性小，毒性大3-位6-位海洛因(Heroin)白粉n吗啡的二乙酸酯（亲脂性强）n镇痛作用强于吗啡n欣快感更强，更易成瘾海洛因 1874年上市3N-苯乙基去甲吗吗啡镇痛作用约为吗啡的14倍纳络酮n7、8二氢n14-OHn6-酮n17N-烯丙基吗啡类药物中毒的解救剂研究阿片受体功能的工具药 氢吗啡酮 羟吗啡酮(Hydromorphinone)(Oxymorphone) 氢可酮 羟考酮(Hydrocodone)(Oxycodone)N为镇痛活性的关键，R可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂（烯丙基或小环甲基）A、D环基本结构酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加-阿片受体激动剂构效关系n吗啡的镇痛活性具有严格的立体结构特异性（吗啡仅左旋体有效）n药物作用高度选择性（高效）n并有特异的拮抗剂（纳洛酮）阿片受体模型20世纪50年代的三点受体学说、四点及五点模型归纳出镇痛药的共同结构特征：n1、一平坦的芳环结构；n2、一碱性中心，电离成阳离子，碱性中心与平坦的芳环结构同平面；n3、有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基部分突出，位于平面的前方n20世纪50年代，研究吗啡的立体构象，活性构象：苯基以直立键取代在哌啶环的4位上n设想出阿片受体图象：1、一平坦结构，可以和药物的苯环通过范得华力结合；2、一个阴离子部位，能和药物的正电中心以静电结合；3、一个方向合适的空穴，与哌啶环相适应。

n这一受体模型不能解释埃托啡（其结构与吗啡相似，但镇痛活性高于吗啡1万倍四点、五点模型n引入两个辅助的连接区域激动剂结合位置、拮抗剂结合位置，解释激动剂变为拮抗剂的现象n药物作为激动剂还是拮抗剂，主要取决于药物与哪一个辅助的疏水区域相结合n17N-烃基为e键，为拮抗剂，例如纳络酮n20世纪70年代，发现了体内存在的阿片受体（已被分离和克隆）和内源性镇痛物质才逐渐揭示出吗啡类药物的作用机制n亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽有类似吗啡的部分结构（ P47）Tyr-Gly-Gly-Phe-LeuLeucine enkephalin, Leu-enkephalin(亮氨酸脑啡肽)Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Methionine enkephalin, Met-enkephalin(甲硫氨酸脑啡肽)受体类型 效 应镇痛呼吸抑制瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快脊髓以上水平+缩小减少+ 脊髓水平+缩小减少+脊髓水平+-+烦躁不安+-散大-致幻烦躁不安+n寻找专属性型受体激动剂、 1受体激动剂，渴望找到高效非成瘾性的镇痛药新的镇痛靶点n谷氨酸受体n乙酰胆碱受体n神经肽受体、Synthetic analgesics(合成镇痛药)1. Piperidines苯基哌啶类(盐酸哌替啶)2. Phenylpropylamines苯基丙胺类，氨基酮类 开链类（美沙酮）3. Benzomorphans苯吗喃类（喷他佐新）4. Morphinans吗啡喃类（左啡诺、布托啡诺）5. Aminotetrallines氨基四氢萘类（地佐辛）6. Cyclohexane derivatives环己烷衍生物（曲马多）P531. Piperidines（苯基哌啶类）4-Phenylpiperidines(4-苯基哌啶类)* (盐酸哌替啶).HCl仅有吗啡的A环和D环酯键.HCl化学名:1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride*盐酸哌替啶Pethidinehydrochloride 又名:盐酸麦啶，度冷丁,盐酸地美露化学性质n1、其水溶液用碳酸钠试液碱化,有哌替啶生成,初呈油滴状,放置后渐凝为固体。

n2、酸催化下水解（酯键），在pH为4时最稳定，短时煮费不致分解（空间位阻效应）n3、其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀代谢n酯键水解成无活性的哌替啶酸nN-脱甲基生成去甲哌替啶（有镇痛活性，但致惊厥作用大），再水解生成去甲哌替啶酸作用及特点n典型的阿片-受体激动剂n镇痛活性为吗啡的1/10，口服效果比吗啡好成瘾性小，不良反应较少，起效快，作用时间短n对新生儿的呼吸抑制作用较小，临床常用于分娩时镇痛 a:trans3-CH3/4-Ph b:cis3-CH3/4-Ph阿法罗定 倍他罗定 (Alphaprodine)(Betaprodine) 匹米诺定 阿尼利定 (Piminodine)(Anileridine)4-Anilidopiperidines (4-苯胺基哌啶类)芬太尼(Fentanyl)及其立体构象(p49)2.Phenylpropylamines（苯基丙胺类，氨基酮类）*Methadonehydrochloride(盐酸美沙酮，盐酸美散酮)Amidonehydrochloride(盐酸阿米酮)作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，也可做戒毒药。

盐酸美沙酮.HCl化学名：4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐.HCl开链结构C6手性，具有旋光性，左旋体右旋体临床用其外消旋体（20：1）化学性质n1、羰基位阻较大，化学反应活性低，不能生成缩氨脲，也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原n2、其水溶液与生物碱沉淀剂反应生成沉淀n羰基碳原子与氮原子相互作用，形成类似哌啶环的构象美沙酮的体内代谢 p50nN-氧化nN-去甲基化n苯环羟化n羰基氧化、还原等作用及特点n本品为阿片受体激动剂，镇痛效果比吗啡、哌替啶强n其左旋体的镇痛作用为右旋的20倍n适用于各种剧烈疼痛n有显著的镇咳作用n毒性较大，安全度小n成瘾性小（临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗）3.Benzomorphans（苯吗喃类）*Pentazocine(喷他佐辛，镇痛新)p51(2R,6R,11R)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin （苯并丫辛因）-8-ol喷他佐辛pentazocine结构特点：具有吗啡的A、B、D三环 苯并吖辛因基本结构 2，6，11三个手性碳具有吗啡的A、B、D三环2R,6R,11R（顺式）左旋右旋（20倍）化学名：(2R,6R,11R)()-1,2,3,4,5,6-六氢-6，11-二甲基-3-（-3-甲基-2-丁烯基）-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇N化学性质n1、可与酸成盐，临床上常用其盐酸盐（叔氮原子）n2、其稀硫酸溶液与三氯化铁呈黄色（酚羟基）n3、可使高锰酸钾溶液褪色（双键）代谢n代谢途径：侧链引入羟基，继而与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖醛酸苷，随尿排除n激动-拮抗双重作用，对k受体为激动剂，对m受体为弱拮抗剂，拮抗作用为纳洛酮的1/30，镇痛作用是吗啡的1/6n1976年进入临床，第一个拮抗性镇痛药n成瘾小，副作用小n口服生物利用度低作用及特点非那佐辛 氟镇痛新 受体激动剂10倍于吗啡强于非那佐辛，成瘾性小，并具有安定和肌肉松弛作用4.Morphinans（吗啡喃类）N-Methylmorphinan(N-甲基吗啡喃)Levorphanolbitartrate(酒石酸左啡诺)Dromornan（左吗喃）nB/C环呈顺式，C/D环呈反式，与吗啡立体结构相同n为吗啡的4倍nButorphanol tartrate(酒石酸布托啡诺)激动-拮抗双重作用，受体拮抗剂，K受体激动剂成瘾性小5.Aminotetrallines（氨基四氢萘类）激动-拮抗双重作用，成瘾性小*Dezocine (地佐辛)6.Cyclohexanederivatives（环己烷衍生物） m受体激动剂， 还通过抑制NE,5-HT重摄取，在脊柱水平上阻断疼痛脉冲的传导，呈现镇痛作用。

曲马多(Tramadol)III、Opioidantagonistsandantagonistanalgesics（阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药） 1。