化学药品质量标准分析方法验证.ppt

化学药品质量标准化学药品质量标准 分析方法验证分析方法验证河南省食品药品检验所河南省食品药品检验所 闻京伟闻京伟 20052005年年6 6月月ØØ药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则 收载于中国药典收载于中国药典20002000年版二部与年版二部与20052005年版年版 二部附录二部附录ØØ化学药物质量控制分析方法验证技术指导化学药物质量控制分析方法验证技术指导 原则原则国食药监注国食药监注[2005]106[2005]106号号《《关于发布化学药关于发布化学药 物稳定性研究等物稳定性研究等1616个技术指导原则的通知个技术指导原则的通知 》》 二二○○○○五年三月十八日五年三月十八日发布发布ØØ方法验证在分析方法建立过程中具有方法验证在分析方法建立过程中具有 重要的作用，并成为质量研究和质量重要的作用，并成为质量研究和质量 控制的组成部分只有经过验证的分控制的组成部分只有经过验证的分 析方法才能用于控制药品质量，因此析方法才能用于控制药品质量，因此 方法验证是制订质量标准的基础方方法验证是制订质量标准的基础方 法验证是药物研究过程中的重要内容法验证是药物研究过程中的重要内容 。

药品质量标准分析方法验证的目的药品质量标准分析方法验证的目的ØØ是判断采用的分析方法是否科学、合是判断采用的分析方法是否科学、合 理，是否能有效控制药品的内在质量理，是否能有效控制药品的内在质量 从本质上讲，方法验证就是根据检从本质上讲，方法验证就是根据检 测项目的要求，预先设置一定的验证测项目的要求，预先设置一定的验证 内容，并通过设计合理的试验来验证内容，并通过设计合理的试验来验证 所采用的分析方法能否符合检测项目所采用的分析方法能否符合检测项目 的要求在下述情况下，分析方法需经验证在下述情况下，分析方法需经验证ØØ1 1、建立药品质量标准；、建立药品质量标准；ØØ2 2、药品生产工艺变更；、药品生产工艺变更；ØØ3 3、制剂的组分变更；、制剂的组分变更；ØØ4 4、对原分析方法进行修订时对原分析方法进行修订时方法验证理由、过程和结果均应方法验证理由、过程和结果均应 记载在药品标准起草说明或修订说明记载在药品标准起草说明或修订说明 中需验证检测项目的分类需验证检测项目的分类ØØ 根据检测项目的设定目的和验证内容的根据检测项目的设定目的和验证内容的 不同要求，可将需验证的检测项目分为四不同要求，可将需验证的检测项目分为四 类：类：ØØ 1 1、鉴别、鉴别鉴别的目的在于判定被分析物是目标化鉴别的目的在于判定被分析物是目标化 合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方 法要求具有较强的专属性。

法要求具有较强的专属性 需验证检测项目的分类需验证检测项目的分类ØØ2 2、杂质检查（限度试验、定量试验）、杂质检查（限度试验、定量试验）杂质检查主要用于控制主成分以外的杂杂质检查主要用于控制主成分以外的杂 质，如有机杂质、无机杂质等质，如有机杂质、无机杂质等杂质检查又可分为限度试验和定量试验杂质检查又可分为限度试验和定量试验 两种情况用于限度试验的分析方法验证两种情况用于限度试验的分析方法验证 侧重专属性和检测限用于定量试验的分侧重专属性和检测限用于定量试验的分 析方法验证强调专属性、准确度和定量限析方法验证强调专属性、准确度和定量限 需验证检测项目的分类需验证检测项目的分类ØØ3 3、定量测定、定量测定定量测定包括含量测定、制剂的溶定量测定包括含量测定、制剂的溶 出度（释放度）测定等，由于此类项出度（释放度）测定等，由于此类项 目对准确性要求较高，故所采用的分目对准确性要求较高，故所采用的分 析方法要求具有一定的专属性、准确析方法要求具有一定的专属性、准确 度和线性度和线性需验证检测项目的分类需验证检测项目的分类ØØ4 4、其他特定检测项目其他特定检测项目其他特定检测项目包括粒径分布、其他特定检测项目包括粒径分布、 旋光度、分子量分布等，由于这些检旋光度、分子量分布等，由于这些检 测项目的要求与鉴别、杂质检查、定测项目的要求与鉴别、杂质检查、定 量测定等有所不同，对于这些项目的量测定等有所不同，对于这些项目的 分析方法验证应有不同的要求。

分析方法验证应有不同的要求验证内容验证内容1 1、准确度；、准确度；2 2、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性） ；；3 3、专属性；、专属性；4 4、检测限；、检测限；5 5、定量限；、定量限；6 6、线性；、线性；7 7、范围；、范围；8 8、耐用性一、准确度一、准确度ØØ 准确度系指用该方法测定的结果与真实准确度系指用该方法测定的结果与真实 值或认可的参考值接近的程度值或认可的参考值接近的程度一定的准确度为定量测定的必要条件一定的准确度为定量测定的必要条件 ，因此涉及到定量测定的检测项目均需要，因此涉及到定量测定的检测项目均需要 验证准确度，如含量测定、杂质定量试验验证准确度，如含量测定、杂质定量试验 等对于制剂一般以回收率试验来进行验等对于制剂一般以回收率试验来进行验 证准确度应在规定的范围内测试准确度应在规定的范围内测试一、准确度一、准确度ØØ1 1．含量测定方法的准确度．含量测定方法的准确度ØØ⑴⑴ 原料药原料药可用已知纯度的对照品或样品进可用已知纯度的对照品或样品进 行测定，或用本法所得结果与已知准行测定，或用本法所得结果与已知准 确度的另一个方法测定的结果进行比确度的另一个方法测定的结果进行比 较。

较一、准确度一、准确度ØØ1 1．含量测定方法的准确度．含量测定方法的准确度ØØ⑵⑵ 制剂制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进可用含已知量被测物的各组分混合物进 行测定如不能得到制剂的全部组分，可行测定如不能得到制剂的全部组分，可 向制剂中加入已知量的被测物进行测定，向制剂中加入已知量的被测物进行测定， 或用本法所得结果与已知准确度的另一个或用本法所得结果与已知准确度的另一个 方法测定结果进行比较方法测定结果进行比较一、准确度一、准确度ØØ2 2．杂质定量测定的准确度．杂质定量测定的准确度ØØ可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定 如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果 与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或 经过验证的方法经过验证的方法ØØ在不能测得杂质或降解产物的响应因子或对原料在不能测得杂质或降解产物的响应因子或对原料 药的相对响应因子情况下，药的相对响应因子情况下，可测定杂质的相可测定杂质的相 关数据，如采用二极管阵列检测器测定紫外光谱关数据，如采用二极管阵列检测器测定紫外光谱 ，当杂质的光谱与主成分的光谱相似，则可采用，当杂质的光谱与主成分的光谱相似，则可采用 原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照 法）。

法）应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主 成分的重量比（成分的重量比（%%）或面积比（）或面积比（%%）一、准确度一、准确度ØØ3 3．数据要求．数据要求ØØ在规定范围内，至少用在规定范围内，至少用9 9个测定结果进行评价，例个测定结果进行评价，例 如，设计如，设计3 3个不同浓度，每个浓度各分别制备个不同浓度，每个浓度各分别制备3 3份份 供试品溶液，进行测定应报告已知加入量的回供试品溶液，进行测定应报告已知加入量的回 收率（收率（%%），或测定结果平均值与真实值之差及），或测定结果平均值与真实值之差及 其相对标准偏差或可信限其相对标准偏差或可信限ØØ用于药品的含量测定时，样品浓度应设定于含量用于药品的含量测定时，样品浓度应设定于含量 100100％的％的±20±20％之间；％之间；ØØ用于溶出（释放）曲线考察时，样品浓度应设定用于溶出（释放）曲线考察时，样品浓度应设定 于全曲线范围的上、中、下部位于全曲线范围的上、中、下部位 二、精密度二、精密度ØØ精密度系指在规定的测试条件下，同一个精密度系指在规定的测试条件下，同一个 均匀样品，经多次取样测定所得结果之间均匀样品，经多次取样测定所得结果之间 的接近程度。

精密度一般用偏差、标准偏的接近程度精密度一般用偏差、标准偏 差或相对标准偏差表示差或相对标准偏差表示ØØ精密度包括：重复性、中间精密度和重现精密度包括：重复性、中间精密度和重现 性ØØ含量测定和杂质的定量测定应考虑方法的含量测定和杂质的定量测定应考虑方法的 精密度二、精密度二、精密度ØØ1 1．重复性．重复性ØØ在相同条件下，由一个分析人员测定所得在相同条件下，由一个分析人员测定所得 结果的精密度称为重复性；结果的精密度称为重复性； ØØ在规定范围内，至少用在规定范围内，至少用9 9个测定结果进行评个测定结果进行评 价，例如，设计价，例如，设计3 3个不同浓度，每个浓度各个不同浓度，每个浓度各 分别制备分别制备3 3份供试溶液，进行测定或份供试溶液，进行测定或 100%100%的浓度水平，用至少测定的浓度水平，用至少测定6 6次的结果次的结果 进行评价进行评价二、精密度二、精密度ØØ2 2．中间精密度．中间精密度ØØ在同一个实验室，不同时间由不同分析人在同一个实验室，不同时间由不同分析人 员用不同设备测定结果之间的精密度，称员用不同设备测定结果之间的精密度，称 为中间精密度；为中间精密度； ØØ为考察随机变动因素对精密度的影响，应为考察随机变动因素对精密度的影响，应 设计方案进行中间精密度试验。

变动因素设计方案进行中间精密度试验变动因素 为不同日期、不同分析人员、不同设备为不同日期、不同分析人员、不同设备二、精密度二、精密度ØØ3 3．重现性．重现性ØØ在不同实验室由不同分析人员测定结果之在不同实验室由不同分析人员测定结果之 间的精密度，称为重现性间的精密度，称为重现性ØØ当分析方法将被法定标准采用，应进行重当分析方法将被法定标准采用，应进行重 现性试验应注意重现性试验用的样品本现性试验应注意重现性试验用的样品本 身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响 因素，以免影响重现性结果因素，以免影响重现性结果三、专属性三、专属性ØØ专属性系指在其他成分（如杂质、降解产专属性系指在其他成分（如杂质、降解产 物、辅料等）可能存在下，采用的方法能物、辅料等）可能存在下，采用的方法能 正确测定出被测物的特性正确测定出被测物的特性ØØ鉴别反应、杂质检查、含量测定方法、有鉴别反应、杂质检查、含量测定方法、有 机溶剂残留量测定等均应考察其专属性机溶剂残留量测定等均应考察其专属性ØØ如方法不够专属，应采用多个方法予以补如方法不够专属，应采用多个方法予以补 充 三、专属性三、专属性ØØ1 1．鉴别反应．鉴别反应ØØ应能与可能共存的物质或结构相似化合物应能与可能共存的物质或结构相似化合物 区分。

区分ØØ需确证含被分析物的供试品呈正反应，而需确证含被分析物的供试品呈正反应，而 不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构 相似或组分中的有关化合物也应呈负反应相似或组分中的有关化合物也应呈负反应 三、专属性三、专属性ØØ2 2．．杂质检查杂质检查 ØØ作为纯度检查，所采用的分析方法应确保作为纯度检查，所采用的分析方法应确保 可检出被分析物中杂质的含量，如有关物可检出被分析物中杂质的含量，如有关物 质、重金属、有机溶剂等因此杂质检查质、重金属、有机溶剂等因此杂质检查 要求分析方法有一定的专属性要求分析方法有一定的专属性ØØ在杂质可获得。