鼻咽癌调强放疗后期毒副反应的预防与管理.docx

鼻咽癌调强放疗后期毒副反应的预防与管理鼻咽癌是我国最常见的头颈部恶性肿瘤，尤其好发于我国南方和东南沿海地区2018年最新全球癌症统计年报显示，我国新发鼻咽癌和死亡人数分别达全球总数的46.9%和43.0%[1]放疗和化疗等综合治疗是鼻咽癌治疗的主流近20年来，随着调强放疗的广泛应用和放化疗策略的改进，鼻咽癌群体的生存预后得到显著改善，但治疗相关毒副反应仍然是不容忽视的问题尤其在长期生存患者中，放疗导致的口干、听力损伤、脑坏死、颅神经损伤、骨坏死、软组织纤维化以及内分泌改变等后期损伤已严重影响其生活质量，重者甚至危及生命因此，如何更好地预防放疗相关后期毒副反应，以及通过新型治疗手段有效缓解乃至逆转已发生的毒副反应成为当前亟需解决的难题之一本文拟在IMRT大背景下，针对以上两方面问题作一简述1、IMRT时代后期毒副反应的变化相比常规放疗（2-dimensionalradiationtherapy,2DRT）时代，IMRT的应用显著影响了鼻咽癌放疗相关后期毒副反应的发生IMRT具有优越的适形性和剂量均一性，很大程度上避免了正常晚反应组织出现过多的剂量热点，因而从理论上有助于减少后期毒副反应的发生。

对比已发表研究不难发现，IMRT[2,3,4,5,6,7]对唾液腺、听力、吞咽功能、脑组织和颅神经等的保护作用显著优于常规放疗[8,9,10,11,12]，其中IMRT≥3级口干（0.8%～4.0%vs7.3%～44.3%）、≥3级听力下降（1.8%～7.1%vs11.0%～28.9%）、≥3级吞咽困难（0.5%～3.0%vs3.5%～7.1%）、放射性颞叶坏死（2.9%～14.1%vs3.9%～35.2%）、颅神经损伤（1.3%～5.1%vs6.0%～9.8%）等的累计发生率呈明显下降趋势这一结论也在一项2DRT和IMRT的大型Ⅲ期随机对照研究中得以证实[13]IMRT后期毒副反应的模式与常规放疗时代明显不同，总体趋向轻症化、可控化以放射性颞叶坏死为例，一方面IMRT颞叶损伤的潜伏期较2DRT明显缩短，IMRT中位潜伏期一般不超过3年，而后者可长达4～5年甚至更久[14,15]；另一方面2DRT颞叶坏死多为双侧（与其对穿设野有关），而IMRT中以单侧病灶居多，且坏死和水肿范围相对局限[16]在放疗后口干的发生中，IMRT后口干恢复更快、更好一项前瞻性研究显示，早期鼻咽癌接受IMRT1年后2～4级口干发生率可由高峰期的75.0%降至39.3%，腮腺刺激性分泌功能可恢复至放疗前的90%左右，而2DRT1年后2～4级口干发生率仍为82.1%，腮腺刺激性分泌量仅为放疗前的5%[17]。

其他后期毒副反应如听力下降、吞咽障碍等也有不同程度改善，而IMRT时代的这些变化给患者直接带来了器官功能和生活质量上的获益研究显示，IMRT治疗的鼻咽癌患者无论是吞咽、感觉、口干、味觉等专项评估指标，还是体能、情绪、认知功能、社交、睡眠等一般表现指标评分均明显优于非IMRT治疗的患者[11]，充分验证了IMRT对剂量-毒副反应-生活质量的全程保护作用2、IMRT时代后期毒副反应的剂量学预防正常组织的剂量限制是逆向调强计划的关键问题之一，旨在尽可能预防放疗相关的各项毒副反应目前鼻咽癌放疗计划的正常组织限量大多参照RTOG0225[18]和临床正常组织效应定量分析（quantitativeanalysesofnormaltissueeffectsintheclinic,QUANTEC)[19]的推荐，其结论来自众多三维适形放疗、IMRT研究的剂量-体积参数（dose-volumehistogram,DVH），所采用的标准较常规放疗时代Emami的限量推荐更宽松[20]近10年来，随着IMRT毒副反应及其剂量学数据不断涌现，各正常组织限量标准也在不断更新中2.1放射性颞叶坏死迟发性颞叶坏死（temporallobenecrosis,TLN）是鼻咽癌最受关注的放疗后期毒副反应之一，影像学上主要表现为颞叶实质坏死伴周围白质指状水肿，危害严重，但是治疗难度大，因此目前仍以预防为主。

其中放疗剂量是影响TLN发生的最关键因素常规放疗时代已发现外放射的总剂量、大分割、超分割、局部推量等是TLN发生的危险因素在IMRT时代，随着DVH研究的深入，TLN越来越被倾向于认为是颞叶受照剂量和体积共同作用的结果SU等[14]报道，在常规分割剂量下，颞叶Dmax≥64Gy或D1cm3≥52Gy时，剂量每提高1Gy,TLN的发生率分别上升2.6%和2.5%，并推荐将Dmax<68Gy或D1cm3<58Gy作为鼻咽癌IMRT治疗的颞叶安全限量SUN等[21]观察发现TLN的发生位置与局灶热点剂量分布高度一致，推荐颞叶限量为D0.5cm3<69GyKONG等[22]则通过建模估算TLN的TD5/5Dmax为（69.0±1.6)Gy上述研究提示，颞叶高剂量区可能是TLN发生的直接影响因素此外，颞叶的相对低剂量区在一定程度上也可能影响TLN的发生和发展SU等[23]报道，V40绝对体积（aV40）和占颞叶百分比（rV40）是TLN发生的独立危险因素，推荐限量为rV40<10%或aV40<5cm3ZHOU等[24]则认为颞叶受照体积与颞叶坏死程度有关；当TLN发生时，V45>15.1cm3的患者更易发生大片区域坏死，进而可能导致认知功能下降等阳性表现。

因此，在制定鼻咽癌调强计划时，不但要关注颞叶剂量热点以减少TLN发生，还应避免大范围低-中剂量照射造成的大片坏死风险，从而尽可能实现颞叶的功能保护2.2放射性视神经-视交叉病变放射性视神经病变（radiation-inducedopticneuropathy,RION）是一种严重的放疗后期并发症，临床上可表现为进行性视力下降、视野缺损乃至失明，眼底检查或可发现视盘病变RION的发生与最大剂量、分割剂量等有关，但是目前RION的剂量学参数大多来自其他颅内、头颈部肿瘤研究QUANTEC认为将55～60Gy作为Dmax限量较合理，一旦Dmax超过60Gy,RION风险即迅速升高[25]然而鼻咽癌中RION的报道较罕见，即使在大宗报道中其发生率也不超过2%[26,27]，且多集中在2DRT病例，中位潜伏期约为2.4年鼻咽癌放疗后RION尚无专门的剂量学数据发表，其IMRT计划的视神经-视交叉限量多沿用Dmax<54Gy标准，但对于局部晚期鼻咽癌患者，尤其是邻近结构受侵明显的患者，可考虑适当放宽至Dmax<60Gy，以尽量满足肿瘤靶区覆盖[28]根据复旦大学附属肿瘤医院的IMRT经验，部分T3～4患者视通路Dmax达65Gy，但无失明病例[4]，提示视神经-视交叉的真实耐受剂量可能较预想更高，基于病期的个体化限量标准还有待进一步DVH数据挖掘。

2.3放射性脑干损伤放射性脑干损伤（brainsteminjury,BSI）罕见但后果极其严重，轻则导致运动障碍，重则可危及生命由于缺乏有效的治疗手段，剂量学预防仍是BSI防治的重中之重根据QUANTEC的调强放疗前数据分析，全脑干接受<54Gy剂量照射相对安全，一旦Dmax超过64Gy,BSI发生风险显著增加[29]最新几项研究也显示，鼻咽癌IMRT后BSI的发生率不超过0.5%，中位潜伏期约14.5～21.0个月HUANG等[30]进一步行剂量学分析后认为，对于计划有难度的局部晚期患者，可考虑放宽脑干限量至Dmax<67.4GyLI等[31]则在1544例鼻咽癌中发现，24.9%的患者脑干Dmax>64Gy，但仅2例发生BSI，因此建议对鼻咽癌IMRT采用更灵活的脑干限量方式，以最大化改善靶区覆盖但值得注意的是，个别患者的Dmax仅为55.3Gy时即出现BSI[32]，其具体机制尚有待研究，同时也提示应综合考虑个体敏感性、体积学因素、临床因素、放疗质控等因素2.4放射性听力损伤放疗后听力损伤以感音神经性听力下降（sensorineuralhearingloss,SNHL）为主，大多影响高频听力，其发生机制与耳蜗放射性损伤有关。

目前针对耳蜗限量尚无共识根据QUANTEC，耳蜗Dmean超过45～50Gy可增加SNHL发生风险，因此理论上应尽量避免[33]WANG等也在鼻咽癌研究中发现，耳蜗D0.1cm3>39.8Gy是IMRT后SNHL发生的高危因素[34]听力损伤的另一中形式为传导性听力下降（conductivehearingloss,CHL），其与中耳损伤有关有研究针对CHL的发生进行了中耳剂量限制的探索，结果提示，中耳平均剂量超过29～34Gy时，传导性耳聋的发生风险显著升高，而单独勾画中耳并积极限量有助于传导性听力的保护[35,36]然而，以上剂量学研究尚处在理论层面，由于鼻咽癌靶区毗邻内耳-中耳结构，T3～4期患者中普遍难以达到该标准[37]，加上同期顺铂等耳毒性药物的影响，因此鼻咽癌放化疗后听力下降相当普遍，对生活质量影响显著2.5放射性鼻咽坏死放射性鼻咽坏死（radiation-inducednasopharyngealulcer,RINU）在初治鼻咽癌中极其罕见，往往呈进行性发展，预后不良，发生深溃疡时可穿透大血管、导致颈动脉爆裂综合征风险目前针对鼻咽黏膜放疗剂量限量的研究十分有限复旦大学附属肿瘤医院LI等团队随访了初治鼻咽癌患者共6023例，结果发生鼻咽坏死25例，其中12例死亡，9例死于大出血，2年OS仅为58.7%；进一步的剂量学分析发现鼻咽D3cm3>73.67Gy与RINU发生有关[38]。

但也有研究认为，初程放疗后RINU与DVH参数并无关联，仅与患者营养状态有关[39]因此，实际剂量-RINU关系还有待进一步探索2.6放射性甲状腺功能减退放疗后甲状腺功能减退可分为中枢性和原发性两类，前者与垂体-促甲状腺激素-甲状腺轴功能损伤有关，而后者主要由射线直接损伤甲状腺引起鼻咽癌IMRT后甲状腺功能减退发生率为22%～43%，其中绝大多数为原发性甲状腺功能减退现有的剂量学研究发现，中等剂量（40～50Gy）照射即可引发甲状腺功能减退[40]尤其当甲状腺体积<16cm3或甲状腺平均剂量>45Gy时，甲状腺功能减退发生率显著提高[41]因此，原发性甲状腺功能减退的剂量学预防重点应是尽量减少靶区与甲状腺重叠，降低甲状腺受照体积，但前提是不能影响颈部靶区的剂量覆盖3、降低IMRT时代后期毒副反应的综合策略IMRT计划的难点在于平衡肿瘤靶区和危及器官的剂量分布，其中准确勾画正常组织、合理缩小肿瘤靶区、优化IMRT物理计划是主要的对策此外，同期化疗等临床因素也可能增加后期毒副反应发生风险，省略同期化疗也是值得尝试的策略3.1精细化定义与勾画正常组织对可能遭受放射损伤的重要组织，首先要强调准确勾画、务必限量、避免遗漏，防止其在无保护情况下暴露于过高剂量。

2015年，DAHANCA、EORTC、GORTEC等协作组共同发布了头颈部肿瘤放疗的危及器官专项勾画指南，其中针对25种高危结构的定义和勾画进行了详细阐述[42]后续研究甚至在此基础上进一步尝试划分亚结构，例如将内耳细分为耳蜗、迷路和内听神经，咽缩肌细分为上、中、下组，以及单独勾画海马结构等，并分别探讨这些亚结构受照与毒副反应的关系这些细化工作使器官保护更全面，也为今后的后期毒性研究积累了宝贵的剂量学数据，为进一步阐明各正常组织剂量限制提供依据危及器官权重的定义也是需要考虑的一个重要方面由于IMRT计划中难以同时兼顾所有感兴趣区的限量要求，实际操作中常结合肿瘤局部控制难度、患者意愿及医师倾向等预设好靶区和关键器官的优先级别，依次满足剂量分布，合理取舍各治疗中心的权重设置并不相同，以LEE等的推荐为例，其将所有感兴趣区分为4个级别：Ⅰ级为关键危及器官（脑干、脊髓、视交叉）和所有大体肿瘤体积（GTV）；Ⅱ级为次。