心肌无复流防治的最新研究进展.docx

心肌无复流防治的最新研究进展 高杰 张传焕【摘 要】心肌无复流指闭塞的冠脉成功再通后，由于心肌微循环功能障碍，导致缺血心肌不能得到有效灌注的现象心肌无复流现象对患者的临床预后有重要影响，积极寻找防治心肌无复流的方法对于改善患者的预后具有重要意义目前针对无复流的防治，临床上主要有器械治疗和药物治疗本文对无复流最新防治措施做一综述关键词】心肌梗死；心肌无复流；机制；防治措施R542.2+1【文献标志码】B 1005-0019（2018）12-290-01急性心肌梗死（AMI）是指在冠状动脉粥样硬化的基础上，由于某些机械原因（如高血压或冠脉痉挛等）诱发了易损性斑块破裂和血栓形成，导致急性冠脉严重狭窄或完全闭塞，供血持续减少或终止，所产生的心肌严重缺血和坏死的现象结合冠脉病理生理改变可分为ST上抬型心肌梗死（STEMI）和非ST上抬型心肌梗死（NSTEMI）STEMI是心血管疾病患者的主要死亡原因之一2014年欧洲心脏病学会最新指南[1]将经皮冠状动脉介入（PCI）推荐为STEMI患者再灌注治疗的首选治疗措施（Ia）在临床中，大部分STEMI患者PCI术后闭塞的冠状动脉被重新开通，但有部分患者表现为心肌再灌注障碍，临床上表现为心肌无复流现象。

研究发现急性心肌梗死行PCI术后发生心肌无复流的患者梗死并发症、不良心室重构、再住院率及死亡率均较高[2]因此，心肌无复流现象对STEMI患者的临床预后有重要影响，积极寻找防治心肌无复流的方法对于改善STEMI患者的预后具有重要意义本文就近年来心肌无复流的最新防治研究进展进行综述1 心肌无复流的定义及机制1.1 无复流的定义 心肌无复流指闭塞的冠状动脉血管经PCI成功再通后，由于心肌微循环功能障碍，导致缺血心肌不能得到有效灌注的现象[3]通常认为TIMI血流≤2级且校正的TIMI血流帧数<40或TIMI3级血流且心肌呈色分级（MBG）<2级为无复流现象1.2 无复流的发病机制 无复流现象是多种病理生理机制相互作用的动态演变过程，目前认为主要机制包括心肌缺血损伤、心肌再灌注损伤、冠状动脉远端栓塞和微循环损伤等[4]1.2.1 心肌缺血损伤 心肌缺血可引起血管内皮细胞损伤，并触发一系列细胞因子的级联反应缺血导致血管内皮损伤、中性粒细胞和血小板等粘附，引起管腔狭窄或闭塞，进一步加重微循环障碍1.2.2 心肌再灌注损伤 再灌注损伤是无复流发生的一个重要机制心肌再灌注时引起钙超载、氧自由基生成增多、炎症细胞浸润、细胞凋亡信号通路激活等改变，进一步加重缺血，形成恶性循环。

1.2.3 冠状动脉远端栓塞 对STEMI患者行PCI时，由于球囊预扩张或支架植入，致使冠脉中不稳定斑块的自身破裂或血小板微血栓脱落，导致远端血管阻塞由于血栓素或斑块物质释放强有力的血管收缩素进一步导致微循环障碍1.2.4 微循环损伤的个体易感性 （1）遗传易感性：针对于不同的患者，行急诊PCI发生心肌无复流具有个体差异性，从而提出可能与遗传易感性有关2）获得易感性：吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病等也是无复流现象发生的不利因素[5]2 心肌无复流的防治进展2.1 器械治疗2.1.1 血栓抽吸术 冠状动脉远端血栓栓塞被认为是心肌无复流的主要机制，STEMI患者通常在闭塞的冠脉存在血栓形成，而用球囊预扩张和支架植入可能导致冠脉远端栓塞，从而导致心肌无复流的发生积极预防远端栓塞有助于降低心肌无复流的发生目前血栓抽吸术已经成为STEMI患者治疗的一个重要组成部分然而TOTAL研究[6]指出，与单纯PCI相比，PCI术中联合血栓抽吸并没有显示出改善血流TIMI分级及提高心肌呈色分级的作用，也没有显示出血栓抽吸在减少无复流风险方面获益2014年ESC发表的心肌血运重建指南中，ST段抬高型心肌梗死直接PCI术中常规血栓抽吸的推荐级别降低为Ⅱb（证据水平为A级），指南建议应对患者进行选择性血栓抽吸治疗，不再推荐常规进行血栓抽吸[7]。

因此，关于血栓抽吸在急性心肌梗死急診介入治疗中的应用价值仍需要继续研究2.1.2 直接支架植入 支架植入前的球囊预扩张会导致动脉粥样硬化碎片的脱落，形成远端栓塞，从而引发心肌无复流现象因此，建议在没有球囊预扩张情况下直接进行支架植入术，从而减少心肌无复流的发生然而，在没有球囊预扩张的情况下直接进行支架植入往往很困难关于直接支架植入的结果是有很大争议的沈卫峰等[8]报道，对于STEMI患者采用直接支架植入治疗效果理想，能提高1个月及1年生存率2.1.3 延迟支架植入 在特定的STEMI高危患者中，延迟支架植入可降低心肌无复流的发生率最近一项纳入411名患者的随机对照临床研究[9]对延迟支架植入和直接支架植入的临床结果进行比较发现，对于高危的STEMI患者，延迟支架植入可以减少心肌无复流的发生2.1.4 M-guard支架 M-guard支架是一种新型的网络覆盖支架，它设计是为了防止PCI后远端栓塞和心肌无复流的发生它由一个裸金属支架和钴铬支架组成，采用聚乙烯治疗网（微孔）覆盖在支柱的外部表面目前，M-guard支架已经进行3次非随机和[10-12]2次随机临床试验[13-14]，研究结果初步证实M-guard支架对于高血栓负荷的患者尤其有益，能够提高心肌有效灌注，减少心肌无复流发生。

2.2 药物治疗 当PCI术中发生心肌无复流时，首要的任务是确保心外动脉得到最佳灌注此时应及早在冠脉内注射各种血管扩张药物通过导管注射会有显著的系统性效果，2.2.1 腺苷 腺苷是一种内源性嘌呤核苷，它与腺苷受体结合并对心肌细胞和血管产生影响它的主要作用机制为使冠状动脉循环中平滑肌放松，降低小动脉阻力和激活心肌细胞内保护信号通路AMISTAD 和AMISTAD -II试验显示大剂量腺苷可降低显著梗死面积（70mg/kg/min，注入3h）AMISTAD -II试验[15]表明在腺苷组，早期再灌注的患者有更好的临床预后目前，在PCI中腺苷并不是常规使用，但可用于治疗心肌无复流与对照组相比，静脉注射腺苷能够降低心肌无复流的发生，改善左心室功能腺苷的局限性是它的半衰期很短，可能会导致房室传导阻滞的发生2.2.2 钙离子通道阻滞剂 钙通道阻滞剂（包括維拉帕米，地尔硫卓和尼卡地平）已经在防治心肌无复流的研究得到证实最近一项荟萃分析表明，单独使用维拉帕米、地尔硫卓或尼卡地平，对防治心肌无复流疗效显著[16]特别值得注意的是，在心脏搭桥术时发生的心肌无复流，尼卡地平是有效的，它对心肌组织的负性肌力作用最小。

然而，目前临床证据还不足对钙通道阻滞剂防治心肌无复流的临床疗效做出明确结论，还需要进行大规模的随机对照试验进一步验证2.2.3 硝普钠 在血管平滑肌中，硝普钠激活鸟苷酸活化酶，导致强烈的血管扩张冠脉内注射50-300mg硝普钠对防治无复流的疗效明确Zhao[17]等研究硝普钠对162名STEMI患者临床预后的影响，结果表明硝普钠组的临床结局更好，可以有效的降低主要不良心血管事件（MACE）发生率和提高左心室射血分数虽然硝普钠和尼卡地平都能够改善冠脉血流，但前者在缩短无复流后的再灌注时间方面显然更有优势在治疗心肌无复流的各种药物中，硝普钠有更持久的效果2014年一项大型的随机对照试验明确指出[18]，在STEMI患者PCI术后心肌无复流的治疗中，硝普钠的作用越来越重要2.2.4 糖蛋白IIb/IIIa血小板受体拮抗剂 阿昔单抗和替罗非班（血小板膜糖蛋白Ⅱb和Ⅲa受体拮抗剂）是一种有效的防治心肌无复流的辅助治疗药物研究证实，对于STEMI行PCI术后发生心肌无复流的患者，联合冠脉内注入替罗非班，可明显改善TIMI血流分级，降低住院期间的主要不良事件发生率[19]2.2.5 尼可地尔 尼可地尔是一种混合ATP依赖性K离子通道和类硝酸盐作用的药物。

它主要在亚洲和欧洲国家使用一项关于急性心肌梗死临床研究指出，与对照组 2.2.6 环孢霉素a 环孢霉素a可以有效的阻止线粒体通透性转换孔的释放，减轻再灌注损伤，被证明对预防心肌无复流的发生具有益处然而，在最近发表的一篇关于环孢霉素a治疗急性心肌梗塞的临床试验发现[21]，与对照组相比，试验组没有明显降低死亡率今后还需要更多的随机对照临床试验来进一步证实该结论2.2.7 正在研究的新药和未来展望 目前正在研究的新药包括：（抗免疫抑制药物：环丝氨酸能够抑制线粒体通透性，影响毛孔开放，提高左室射血分数，减少梗死面积[22]；（Bendavia：一种线粒体细胞旋转肽，可能减少缺血再灌注损伤EMBRACE STEMI[23]研究是一项2a期随机双盲安慰剂对照试验，评估了接受标准治疗的STEMI患者中，静脉应用Bendavia的安全性、耐受性和疗效Bendavia通过改善线粒体功能障碍，从而减少再灌注损伤但与对照组相比，它并不能减小前降支近-中段闭塞STEMI患者的梗死面积艾塞那肽：作为首个GLP-1受体激动剂，属于新一类降糖药物行PCI术前15min或PCI术后6h给予艾塞那肽可改善病情[24]。

目前在小鼠心梗模型中已证实，GLP-1受体激动剂可防止心梗小鼠心脏破裂，降低心脏破裂后死亡率，而且能够缩小心梗后28天的梗死面积④ FX06（FIRE STUDY）：来自于人类纤维蛋白的一种缩氨酸，尽管FX06减少了坏死的核心区，却不能减少缺血再灌注损伤和微血管阻塞[25]；⑤依尼泊胺：是一种钠氢通道抑制剂（NHEI），在ESCAMI[26]试验中作为急性心肌梗塞早期再灌注治疗的辅助手段动物实验证实在心肌缺血及再灌注前给予NHEI可以对缺血再灌注的心肌起到明显的保护作用然而，在临床试验和对一些缺血性心肌病的治疗中，NHEI未能获得与动物实验相似的效果⑥其他药物；抗氧化剂、他汀类药物、内皮素受体抑制剂和凝血素受体抑制剂可能具有预防无复流现象发生的作用，目前正在研究当中3 展望心肌无复流是STEMI 患者行PCI 术后常见的不良事件之一心肌无复流往往是不可逆的，甚至是致命性的，很大程度上影响STEMI患者的临床预后目前关于心肌无复流现象形成机制的研究仍在进行，尚无针对无复流现象的特效治疗因此，心肌无复流重在预防，本文就近年来国内外针对无复流现象的防治措施进行总结，旨在及早预防无复流的发生，从而提高STEMI患者PCI术的成功救治率。

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