肿瘤的抗血管靶向治疗JG.ppt
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山大二院肿瘤放化疗科晋刚 肿瘤的抗血管生成靶向治疗 抗血管治疗的发展历史•Ide et al. Am J Roentgenol. 1939;42:891; Folkman et al. New Engl J Med. 1971;285:1182–6; Ferrara et al. Biochem Biophys Res Comm. 1989;161:851; Isner et al. Lancet. 1996; 348:370–4;Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593–9; Kim et al. Nature 1993;362:841–4 Leonardo da 首先绘制了人体血管系统15001939Ide et al 提出了肿瘤血管刺激学说1989Ferrara et al分离出了VEGF2004大型III期临床研究证实安维汀可以显著改善转移性结直肠癌患者的生存期 201１安维汀在全球上市了六大适应症，有超过５００个临床研究正在进行中和超过1000000名患者安全使用安维汀并从治疗中获益1997人源化单克隆抗体贝伐珠单抗问世1971Folkman 提出了肿瘤血管生成的学说和抗血管生成的概念’发现抗VEGF治疗可以有效抗击小鼠体内移植肿瘤1993发展假说的肿瘤血管刺激因子 抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素 在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素1•肿瘤直径>2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应1–41. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 19904 什么是血管生成？ 血管生成（angiogenesis）是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过芽生方式而实现。
血管生成与肿瘤发生、发展和转移有关Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段前肿瘤期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶(无血管期)(血管形成开关开启) (肿瘤血管化) (肿瘤细胞侵犯血管)(在远端器官的种植) (继发血管形成) 肿瘤的血管系统 病理的血管生成与正常的血管生成不同，这在于其促血管生成和抗血管生成之间的高度调控平衡被打乱 通过病理血管生成形成的肿瘤血管，其血管网、形状和血管壁均为异常 Adapted from McDonald 2003. Reproduced with permission from Nature Medicine. 血管生成的调控与VEGF 血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控 在这些因子中，最重要的是血管内皮生血管内皮生长因子（因子（VEGFVEGF），它是一种促血管生），它是一种促血管生成因子 血管生成的起始阶段促血管生成占据优势,肿瘤“血管生成开关”便启动 VEGF和抗血管生成因子之间的失衡决定着肿瘤血管生成开关 VEGF和其受体相互作用调节血管生成1–5，高VEGF水平与不佳的临床预后相关6–1991. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. O’Byrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活1,2,6–8有助于血管异常化1,2,6,7,9VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调节因素刺激新血管生长1,2,6–8,10增加血管通透性11,12 VEGF 在整个肿瘤生命周期都表达PIGFPD-ECGFPleiotrophinbFGFTGFb-1bFGFTGFb-1bFGF肿瘤生长TGFb-1PIGFPIGFPD-ECGFbFGFTGFb-1VEGFVEGFVEGFVEGFVEGF •VEGF是血管生成过程中的关键因子。
•VEGF可刺激肿瘤新生血管形成；VEGF诱导形成的肿瘤血管是高度异常的，VEGF是不成熟血管存活的关键因素•VEGF/VEGF受体系统对于肿瘤的血管生成至关重要，是癌症治疗的一个重要靶点 贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,212贝伐珠单抗VEGF 受体VEGF1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf•贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2•贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3 对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1–201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009现有肿瘤血管系统的退化1–3抑制新血管的生长1–3,8对现存血管系统的抗通透性11–1313 肿瘤血管系统的退化 临床前证据 1: 治疗开始时加入抗VEGF抗体的重要作用1•在抗VEGF抗体G6-31治疗的人结直肠癌移植瘤模型中，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统 •G6-31给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 11. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 200915对照抗VEGFFigure reprinted with permission from O’Connor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:6674–82, Figure 1B 抑制新血管生长 临床前证据 1:延缓肿瘤生长1•人结肠癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型 1•每周2次给予抗VEGF抗体，持续3周，或直至研究结束‒抗VEGF抗体B20-4.1和B20-4.1.1作为贝伐珠单抗的替代品•与对照组相比，抗VEGF治疗延缓的肿瘤生长–当治疗持续较长时间时，肿瘤抑制更有效–与对照组相比，生存期显著延长(p<0.05)171. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010Figures reprinted with permission from Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887–900, Figures 2A and BEOS=研究结束* 持续3周†持续至研究结束长期的抗VEGF治疗降低肿瘤生长接受更长时间抗VEGF治疗的动物存活时间更长平均肿瘤体积 (mm3)短期抗VEGF*长期抗VEGF†天研究中存活的动物 (%)对照天对照 抗现存血管系统的通透性 降低现存血管的通透性，带来的抗肿瘤作用1,219血管直径降低4组织间隙液压下降1–3血管通透性下降5,61. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010血管通透性的降低1–4 临床前证据 1:血管通透性下降1•生长于明胶覆盖的聚酯膜上的人脐静脉内皮细胞暴露于肿瘤VEGF，并接受或不接受贝伐珠单抗治疗 1•采用为期60分钟的酚红弥散法测定单层膜的通透性，并与不含细胞的膜弥散进行比较1•存在来自乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性11. Prager, et al. Mol Oncol 201020*p<0.05Figure reprinted from Molecular Oncology, 4, Prager GW, 150-60, Copyright 2010, with permission from ElsevierVEGF+贝伐珠单抗渗透率 (%) 临床前证据 2:在体内，降低血管通透性，减少胸腔积液与腹水1•新西兰兔静脉注射贝伐珠单抗或空白对照，30分钟后腹腔注射滑石粉或硝酸银1•在注射后至最多7天的不同时间点，通过检测伊文氏蓝的浓度来确定血管的渗透性•3天内，贝伐珠单抗显著降低血管通透性(p=0.034)211. Ribeiro, et al. Respirology 2009•与对照组相比，贝伐珠单抗组显著减少胸腔积液的量，并降低肉眼观察下胸膜粘连评分‒这些发现提示，在该模型中，贝伐珠单抗可减少胸腔积液与腹水*通过检测伊文氏蓝浓度.Figure reprinted from Ribeiro SC, et al. Respirology;14:1188-93. ©2009. Reprinted with permission of John Wiley & Sons, Inc.贝伐珠单抗对胸腔血管系统通透性的作用贝伐珠单抗对胸腔积液量的作用胸腔积液* (μg)滑石粉诱导的胸腔积液硝酸银诱导的胸腔积液无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗未提供数据胸腔积液量* (mL)天 对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1–201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009现有肿瘤血管系统的退化1–3抑制新血管的生长1–3,8一致提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10减少腹水和积液2,3,11,14–20对现存血管系统的抗通透性11–1322肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常 安维汀作用于微环境抗增殖药物仅抗增殖药物仅作用于肿瘤细作用于肿瘤细胞，部分细胞胞，部分细胞可产生耐药可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压↑↑，药物递送，药物递送↓↓残存的肿瘤细胞残存的肿瘤细胞继续得到血供，继续得到血供，恢复生长恢复生长 肿瘤血管的退化肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供切断肿瘤细胞营养供给给安维汀安维汀 存活血管的正常化存活血管的正常化血浆渗漏血浆渗漏↓↓组织间压组织间压↓↓药物递送药物递送↑↑抑制新生和再生抑制新生和再生血管的生长血管的生长持续抑制残存和持续抑制残存和新生肿瘤细胞新生肿瘤细胞 影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常•肿瘤内血管系统排列和机构异常1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011a)异常血管b)正常血管c)正常化的肿瘤血管•肿瘤内血管壁的细胞功能也是异常的1,2抑制VEGF可以逆转其中部分异常血管1、2 安维汀: 12个阳性结果的试验 有效治疗6个实体肿瘤1, Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Gray, et al. JCO 2009; 6. Avastin SmPC 7. Escudier, et al. Lancet 2007; 8. Rini, et al. JCO 2008, 9. Friedman et al. J Clin Oncol 2009; 10. Burger et al ASCO 2010: 11. Perren et al., ESMO 2010mCRCmNSCLCmBCmRCCAVF2107g1OS:+4.7 mts HR=0.66p<0.001NO 16966PFS: HR=0.83p=0.0023E45993OS:+3.9mtsHR=0.79p=0.003E21005PFS:+5.3 mtsHR=0.48p<0.0001AVOREN7PFS:+4.8mtsHR=0.63p=0.0001AVAiL4PFS: HR=0.75p=0.003AVADO6PFS: HR=0.67p=0.0002CALGB 902068PFS: HR=0.71p<0.0001BRAIN96 mts PFS: 50% vs. 15% in historical controlsrGBM25OCGOG 21810PFS:+6.2 mtsHR=0.64p<0.0001ICON-711PFS: HR=0.79p=0.001•Trials missed primary endpoint in Gastric, Prostate, Pancreatic and adjuvant Colon CancerOCEANSPFS: HR=0.484p<0.0001 结直肠癌---肺转移癌26 27 结直肠癌---肝转移癌28 29 脑胶质瘤30 反思•我们愈试图去阻滞肿瘤血管生成，肿瘤反而会愈发生成更多的新生血管，激活了肿瘤潜在的恶性属性？这不禁让我们反思：阻滞肿瘤血管生成这样一个策略是否真的正确呢？32 33谢谢！ 。
