进展期胃癌化疗新进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,,,*,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,进展期胃癌化疗新,进展,南京八一医院全军肿瘤中心,,秦叔逵,,,,,一,.,背景情况,,流行病学资料,胃癌(,Gastric carcinoma),是全球排名第,2,位的常见恶性肿瘤,发病率在,10-150/10,万，目前每年新确诊病例约,93.4,万,，,而,死亡,70,万人，,位列所有,肿瘤,的第4位(占,10.4％)；严重威胁人类生命健康流行病学资料,胃癌发病具有明显的地域性中、日、韩三国为高发区，约占全球总数的2/3；其次为南美及一些中亚国家，欧洲每年新发14.3万人北美地区发病率相对较低，但是在美国2006年新发22,280例，死亡11,430例，仍然占居肿瘤死因的第8位0,20,40,60,80,100,South Africa,Western Europe,Eastern Europe,North America,China,Japan,Korea,Male,Female,GLOBOCAN 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide,,,IARC CancerBase No 5, IARCPress, 2001,(/100,000 population),,胃癌是威胁东亚人的主要癌症,,流行病学资料,在我国，胃癌高居各种肿瘤之首。

每年新诊病人30万，占全球的1/3；而死亡超过16万，占恶性肿瘤死亡的,23.03%,在我国，胃癌死亡率仍然在呈上升趋势，平均死亡率高达20/10万，男女之比为3∶1；其中，男性死亡率在20世纪90年代比70年代增长了10.98％，女性增长了6.32％流行病学资料,近年来，胃癌的发病年龄具有明显的年轻化趋势过去以40岁～60岁年龄组居多，现在则以35岁～55岁年龄组为多近年来，19岁～35岁的青年发病率明显增加，占到胃癌总数的,6,％～,11,％在我国，江苏省、山东省、浙江省、上海市、辽宁省及福建省等沿江沿海地区为胃癌高发区，原因不明有学者认为可能与沿海环境和海产食物受致癌物污染有关；但是还有西北地区（青海、宁夏、甘肃）难以解释,,流行病学资料,胃癌有家庭性聚集的倾向研究提示：环境因素可能是胃癌发生和流行的主要原因，但遗传和免疫在胃癌形成中也起着一定作用目前认为，环境因素及幽门螺杆菌（,HP,）感染在肠型胃癌发生的早期事件中起很重要的作用，而遗传物质或基因异常变化在弥漫型胃癌的发生中起关键性作用胃癌的治疗,在英国，胃癌术后,5,年生存率不到,20,％即使,在美国，胃癌5年生存率仅22％，其中晚期患者的,2,年生存率,11.5,％,,5,年生存率<5％，平均生存期6～9个月；而同样高发的乳腺癌和结肠癌的5年生存率则分别达到86％和62％。

在我国，肿瘤局限于胃粘膜的Ⅰ,a,期的10年生存率为65%，而Ⅰ,b,期42%；而已有区域淋巴结转移的,5,年,生存率则<30%，,Ⅱ,期约,55%,；,ⅢA,期约,35%,，,ⅢB,期仅,10%,，,Ⅳ,期,<,5%,胃癌术后,5,年生存率,,SNUH,1,,(Korea),NCC,2,,(Japan),MSKCC,3,,(US),DGCC,4,,(Netherlands),No.of Pts.,6,314,6,730,752,331,Ia,92.6,91.5,95,81,Ib,84.0,84.6,85,61,II,67.4,69.3,54,42,IIIa,50.0,50.4,37,28,IIIb,30.6,30.6,11,13,IV,13.1,5.4,7,28,1. Yang HK et al. BJC 2001;88:1408-12 2. Sasako M et al. Gastric Cancer 1997;223-48 3. Karpeh MS et al. Ann Surg 2000;232:362-71 4. Bonenkamp JJ et al. NEJM 340;908-14,,胃癌的治疗,胃癌首选治疗是手术；但是在日本以外的多数国家，由于没有实施筛查，早诊率低，确诊时往往已达晚期。

>50％的病例早期症状不明显或不典型，一经诊断，常已是局部晚期或侵犯腹膜、远处转移或包围大血管而无法手术；而肿瘤局限者也有近50％无法根治性切除，因此根治手术率仍然较低胃癌的治疗,仅仅,30,-,50%,的新诊断胃癌患者可进行根治性切除手术在第40-4,3,届,ASCO,年会上，欧美、日本和我国台湾地区的多项研究表明：对于进展期胃癌，即使在胃癌根治术中采用更广泛的淋巴结清扫术也不能提高长期生存率，多数患者最终死于复发转移因此，胃癌仍是肿瘤学界面临的严峻挑战,二,.,化疗的必要性,,进展期胃癌：,三大问题,是否有必要进行化疗？,,“老药方案”,vs.“,新药方案”？,,什么是公认的标准化疗方案？,,是否需要化疗？,已经明确：胃癌在消化道肿瘤中是对化疗比较敏感的一种，大多数进展期胃癌都需要化疗；因此，除了手术之外，药物治疗尤其是化疗极其重要毫无疑问：,化疗已成为胃癌的综合治疗中必不可少的重要组成部分化疗,vs BSC,虽然对化疗相对，但是晚期和转移性胃癌的治疗非常棘手，难以治愈, 预后很差，,MST,仅6～9个月业已知道：与最佳支持治疗（,BSC）,相比，规范性化疗确实可以缓解患者临床症状, 延长生存期,从而起到较好的姑息性治疗的作用。

胃癌可以从化疗中获益,,进展期胃癌很难治愈， 5年生存率<,10,％；,,对于具有症状的患者，化疗确有姑息性治疗,,作用,,,优于,BSC,Progress in the treatment of advanced GC,,(Median Survival),Best supportive care,5-FU monotherapy,FAM,FAMTX,ECF,3,–,4 months,4,–,5 months,4,–,5 months,6,–,8 months,8,–,9 months,,胃癌可以从化疗中获益,体力状况好的进展期胃癌患者，能够从化疗中获得,,超过,6,个月,的额外生存优势；,,同时，化疗并不降低患者生活质量,(QOL)联合化疗,vs BSC,,文献来源: 综合1993年以来,日,欧,美5篇报告,,随机分组:,PS: 0,~,2,,,联合化疗组:,FAMTX, FEMTX,和,ELF,方案,,,对照组:,BSC(Best support care),,研究结果: 病例数: 化疗组109例,vs,对照组88例,,,MST:,化疗:对照=10:3.1月,(,P,<0.006),,1,年生存率:35-40%:10%,,,2年生存率,:6-10%:0;,,QOL:,化疗组改善。

引自,Sasaki T,(2000),和,Wils J(1996),,单药化疗,,20世纪50-90年代，陆续开发了一系列传统化疗药物；其中有一些单药治疗胃癌有效，可以达到客观有效率≥15%；,,这些药物包括：5-,FU/UFT、PDD、ADM/E-ADM、MMC、MTX、HU,、,BCNU,及,VP-16,等传统药物的有效率低,,联合化疗,临床上对于进展期胃癌通常采用数种药物联合化疗，其疗效明显优于单药化疗在验证有效的方案中含5-,Fu,和/或,PDD,的最多，即多数以5-,Fu,和/或,PDD,为基础5-,Fu,与,PDD,在抗癌作用上构成互补性抑制,而5-,Fu,加上,CF,可以增效，也已经获得学术界共识和公认联合化疗可提高,RR,和,MST,,第一代方案,第一代联合化疗的代表方案为,FAM,方案,，即5-,FU+ADM+MMC，,在20世纪80年代提出并且曾经广泛应用早期报道，,FAM,方案有效率可达50％，因此一度曾被美国的,ECOG,推荐为晚期胃癌的标准治疗方案第一代方案,但是后来的单中心和为数较少的多中心研究均报告有效率,<20,％，,MST,仅仅5.5～9,,个月，而且,MMC,存在着延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久。

此后，对于,FAM,方案进行了多种改良，可是疗后患者生存期与原始,FAM,方案基本一致因此，该类方案现已完全淘汰第二代方案,80年代后期，为了提高胃癌化疗疗效，不断设计出更加强烈的化疗方案，主要是基于5-,FU、MTX、PDD,或,ADM,类联合，包括,EAP、ELF、ECF、PF（5-FU civ,）及,FAMTX,方案,Ⅱ期临床研究都不同程度地取得了较好的疗效，最初报告有效率高达30～60%，缓解期也有所延长第二代方案,但在随机的Ⅲ期研究中，其结果多难重复，仅,ECF,方案,(,表阿霉素,/,顺铂,/5-FU),被证实具有可比的有效性在,ECF,与,FAMTX,对照的,III,期试验中，,ECF,方案因在,RR,率、,PFS,以及,OS,上有显著优势，,RR,为45％,vs.,21％（,P,＝0．0002），,同样,ECF,取得了较好的,MST,和,OR,，从而取代了,FAMTX,方案成为当时晚期胃癌的常规方案EORTC,随机,III,期临床试验,局部晚期,,或,,转移性胃癌,,,化疗初治,,,,PS, 2,Randomized,FAMTX n = 132,FUP n = 134,ELF n = 133,Vanhoefer et al,.,2000 J Clin Oncol 18: 2648,,总缓解率,:,,,FAMTX—12%, FUP—20%, ELF—9% ;,,生存,:,所有方案的,MST,均为7个月;,,结论,:,,这三种方案治疗晚期胃癌产生了适度的疗效，但是均无法确立标准治疗的地位;,,在晚期胃癌治疗中需要新的策略以取得更佳的疗效结果。

Vanhoefer et al. J Clin Oncol ,2000 18: 2648,EORTC,随机,III,期临床试验,,第二代方案,而,ELF、FP（5-FU,连续静点）和,FAMTX,方案的有效率仅10～25%，并且很少获得,CR，,即使能达到也很短暂；在多数研究中，对于晚期胃癌患者生存期延长很有限，总生存期一般<10个月，而随后的二线治疗也很少奏效，因此也说明胃癌细胞对这些抗癌药可以迅速地产生耐药性第二代方案,同时，,EAP,和,FAMTX,方案伴随着严重的毒性反应，患者往往不能耐受，化疗相关死亡率较高因此，第二代方案并不理想，迫切需要寻求无交叉耐药性的新药，并且去组成疗效高而且安全性好的新型化疗方案老药”方案,评价,,尽管说胃癌是相对化疗敏感的肿瘤，“老药”方案联合化疗的缓解率较高(,RR 30,～,40%)，,但是与,BSC,相比,化疗仅使晚期胃癌的,OS,略微延长，,MST,均小于9个月，,2年生存率仅,10%；,而且,对于部分患者,化疗仅可以改善,QOL,老药”方案,其中，,CF/5-FU+PDD,的,PLF,或,PF,方案被认为是胃癌治疗的基本方案或标准选择方案；其有效率,30,～,40,％，,TTP,为,3,～,4,个月，,MST 7,～,9,个月,, OS,仅,6,～,9,个月，其临床疗效，特别是生存受益不能令人满意;,,有些方案设计具有明显缺陷，由于治疗强烈，毒性也相当大。

老药”方案,,以,PDD/5FU,为基础的方案,,体外试验，两药具有协同机制；,,PF,方案,: RR 40%, MST 9,～,10,月；,,ECF(E-ADM/CDDP/5-FU):RR 59%,～,71%,,,,但是，,MST,却无明显延长老药”方案：总的,评价,主要问题:,,-,有效性低，完全缓解罕见；,,- 缓解期较短；,,- 延长生存期有限，生存受益较小,,（,3 - 5 %,）；,,- 有的毒性很大，难以耐受，往往治疗不能按计划完成,第三代方案,因此，第三代方案就应运而生，主要是引入具有突出疗效的新药，并且注意到有效性与安全性兼顾，这就是所谓的“新药方案”由于客观疗效明显提高, 能够明显缓解症状，延长患者生存期，且毒副反应可以耐受，正在成为晚期胃癌的主流治疗方案新药”方案,,,新一代的药物,,紫杉类,(,Taxanes,,):,紫杉醇（,Paclitaxel，Taxol）,和 多西紫杉醇（,Docetaxel,DTX）；,,第三代铂类:奥沙利铂,(Oxaliplatin)；,,新型口服氟嘧啶类（,Oral 5-FU prodrugs,）,:,卡培他滨(,Xeloda),和,S-1;,,拓扑异构酶,I,抑制剂:伊立替康（,CPT-11）,。

单药有效率为17%～30%，生存期有所延长三,.,新药方案,,,,卡培他滨,,奥沙利铂,,紫杉醇,,,依立替康,,多西紫杉醇,,“,五子登科”,单药有效率为17%～30%，生存期有所延长晚期胃癌化疗的新进展,TAX325,,,LBA4016,,,ML17032,,,REAL,×,2,客观缓解率提高,,,肿瘤进展时间延长,,,生存期延长,,,耐受性好,紫杉类为主,,,,DCF,希罗达为主,,,,XP,奥沙利铂、希罗达,,,EOX,奥沙利铂为主,,,FLO,,,1.,含,紫杉类化疗,,,紫杉类药物,紫杉类、喜树硷类和鬼臼毒素被誉为,90,年代抗癌药研发的三大里程碑近10年来，紫杉类药物广泛用于进展期胃癌，在日本和韩国业已获得政府药监部门批准可以用于治疗晚期胃癌一般认为，紫杉类药物单药治疗胃癌的有效率可以达到20%以上作者 剂量(,mg/m,2,),例数,,先前治疗,CR(%) PR(%) MST (,月,),紫杉醇单药治疗晚期胃癌,Ajani 250 33 N 0 17 NR,,Cascinu 225 36 Y 0 22 8,,Ohtsu 210 60 Y 0 23 11,,Horikoshi 210 32 Y 0 28 7.8,,多西紫杉醇,单药治疗胃癌,,以前 剂量 病例数,ORR,作者,,化疗 (,mg/m,2,),入组/可评估 (95%,CI),,,Sulkes 1994 N 100 37/33 24% (9-39%),,Einzig 1995 N 100 41/36 17% (8-30%),,Vanhoefer 1999 Y 100 27/25 20% (7-41%),,Mavroudis 1999 N 100 + G-CSF 30/30 20% (6-34%),,Taguchi 1997 Y 60 57/45 22% (11-37%),,Bang 2002 N 75 44/40 18% (7 - 33%),,,,紫杉类药物,可以明确:紫杉类药物,特别是,DTX,已经成为治疗晚期胃癌的新一类高效药物。

在我国需要注意：应该适当调整其给药强度、密度和给药方法，并且积极应用造血刺激因子(,G-CSF),支持，预防和降低中性粒细胞减少的发生率，保证疗效的同时提高安全性紫杉类联合化疗,现今,多主张紫杉类与其他药物，主要是,PDD,和,/,或,5-FU,联合化疗200,1,年以来，历届,ASCO,年会上, 应用含紫杉类的联合方案治疗进展期胃癌的文章都比较多；除了与,PDD,和/或5-,Fu,联合外，还有与,Xeloda、CPT-11,及,S-1,等,说明有关研究已成为新的热点泰索帝/顺铂治疗晚期胃癌,II,期临床试验,,泰索帝治疗进展期胃癌,,TAX V325 II,期研究,美国,MD Anderson,癌症中心的,JA Ajani,和比利时,Leuven,大学医院的,E Van Cutsem,教授联合主持进行：,,DTX/CPDD /5FU(DCF),一线治疗晚期胃癌与,CPDD /5FU(CF),比较的多国、多中心随机临床试验(,TAX V325)V-325: Phase II/III,研究,,Docetaxel–cisplatin,Docetaxel–cisplatin–5-FU,Phase II stage,Phase II analysis,Cisplatin–5-FU,Patients randomized,Phase III stage,Final analysis,Docetaxel–cisplatin–5-FU,Patients randomized,Ajani J. (ASCO 2003), E. Van Cutsem (ECCO 2003),,TAX V325 II,期研究,在,TAX V325,的,II,期研究阶段中:,,DCF,方案（,DTX／CDDP／5-Fu）,入组79例，可评价61例，,RR 55.7%,NC 31.1%, PD 13.1%；,,DC,方案（,DTX／CDDP）,入组76例,,,可评价63例，,RR34.9%,NC 6.0%,PD19.0% (,P,= 0.012)；TTP,分别为5.9和 5.0个月(,P,= 0.0008)，MST,分别为9.6和10.5个月(,P,= 0.0064);,,,TAX V325 II,期研究,6个月,9个月和1年生存率，在,DCF,组分别达到72.1%,53.2%和44.1%, 而,DC,组分别为63.1%,45.0% 和31.6%;,DCF,组的6个月,9个月时无进展生存率(,PFS),分别为45.9%和30.7%,而,DCF,组仅为26.1 %和11.2,%。

TAX V325 II,期研究,DCF,的血液学毒性可以预期和得到有效控制；两组的中性粒细胞减少发生率为85.3%,vs. 85.15； DCF,组的非血液学毒性--感染和胃肠道毒副反应较,DC,方案高,前者分别为12%,vs. 6%,,后者主要是口腔炎和腹泻,分别为30%,vs. 23%,和20%,vs.8%TAX V325 II,期研究,该项,II,期临床试验表明：,,DCF,方案疗效优于,DC，,而其毒性反应可以耐受和控制，因此独立数据评估委员会(,IDMC),推荐三药联合的,DCF,方案作为进一步的,III,期临床研究的优选方案TAX V325 II,期研究,E Van,,Cutsem,指出:,,“与接受,DC,方案相比,接受,DCF,方案的患者生存期更长我们第一次看到, 晚期胃癌患者的一年生存率达到44%”该研究在2002年完成,同年5月已在第38届,ASCO,年会上公布结果TAX V325 III,期研究,,200,5,年6月初，在第,41,届,ASCO,年会上，,J.A.,,Ajani,和,E.Van Cutsem,教授等，在上述,II,期研究的基础上，再次报告了,III,期临床研究的最终分析结果。

研究设计:,V 325 III,期,分层因素:,肝转移,,既往胃切除史,,可测量,vs.,可评估疾病,前3个月体重下降 (>5%),研究中心,,需要充分的水化和抗呕吐无论治疗方案，每8周评估疗效,随,,,,,机,,,,化,CDDP 100 mg/m,2,/IV over 1-3 hrs,每4周重复,DTX 75 mg/m,2,IV over 1 hr,CDDP 75 mg/m,2,IV over 1-3 hrs Day 1,5-,FU 750 mg/m,2,/day by CIV over 5 days Days 1-5,每3周重复,5-,FU 1000 mg/m2/day by CIV over 5 days Days 1-5,Ajani JA.,, et al. Proc. ASCO 2003 (abs 999),,,V 325,最终分析的人群,,人群,,病人数,(%),TCF,CF,Total,随机分组,[ITT],227 (100.0),230 (100.0),457 (100.0),可评估人群,[FAP],221 (97.4),224 (97.4),445 (97.4),安全人群,[SP],221 (97.4),224 (97.4),445 (97.4),,59,ITT: Intent to treat, all randomized patients analyzed in their allocated arm,,FAP: all randomized and treated patients, analyzed in their allocated arm,,SP: Safety population; all randomized and treated patients, analyzed in the actually received arm,,,接受计划治疗的情况,CF,中位治疗持续时间,(weeks),19,,(3 – 56),16,,(4 – 50),总周期数,1186,906,中位周期数,(min,– max),,6,(1 – 16),4,,(1 – 12),N=221,N=224,中位给药剂量强度,,(mg/m,²/wk),T,C,5-,FU,C,5-,FU,23,23,1107,24,1181,Number (%) of patients,TCF,60,,Number (%) of patients,TCF,CF,N=221,N=224,Complete response (CR),4 (1.8),3 (1.3),疾病进展,(PD),37 (16.7),58 (25.9),总有效率,(CR+PR),81 (36.7),57 (25.4),95% CI,(30.3 - 43.4),,(,19.9 - 31.7),,All tumor responses were determined by ERRC, except for 8 patients,,All PR or CR were confirmed at least 4 weeks after the occurrence of response,p,-value,,²,,0.0106,治疗有效持续时间（,from onset of PR/CR,）,6.1 (5.0-8.3),5.6 (4.2-6.4),Logrank,,0.3175,中位数,, months (95% CI),持续有效超过,9,个月以上者（％）,21/81 (25.9%),8/57 (14.0%),治疗有效率,,p=0.0004,,HR: 1.473 (95% CI: 1.189 - 1.825),,Risk reduction: 32.1%,0 3 6 9 12 15 18 21 24,Patients at risk,,TCF: 221 148 71 40 17 10 7 6,,CF: 224 119 42 18 10 5,,months,Probability (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,TCF,CF,,TCF,,CF,,Median (months) 5.6 3.7,,(95%CI) (4.86-5.91) (3.45-4.47),,Any TTP event 167 (75.6%) 174 (77.7%),疾病进展时间（,TTP,）,Cut-off May 2003,,3-4,级非血液学毒性反应,Data ordered by frequency of grade 3-4 in the TCF arm,Number (%) of patients,TCF (N=221),CF (N=224),乏力,47 (21.3),40 (17.9),口炎,46 (20.8),61 (27.2),腹泻,45 (20.4),18 (8.0),感染,36 (16.3),23 (10.3),恶心,35 (15.8),42 (18.8),呕吐,33 (14.9),42 (18,.8),厌食,29 (13.1),26 (11.6),感觉神经异常,17 (7.7),7 (3.1),静脉炎,17 (7.7),13 (5.8),脱发,11,(,5.0,),3,(,1.3,),180 (81.4),169 (75.4),,Number (%*) of patients,TCF,CF,血液学异常,(3-4,度,),,中性粒细胞减少,,贫血,,血小板减少,,,粒缺性发热或粒细胞减少性感染,,181 (82.3,),,40 (18.2),,17 (7.7),,,66 (30.0),,126 (56.8),,57 (25.6),,30 (13.5),,,30 (13.5),N=221,N=224,62 (28.3),5 (12.2),29 (13.1),3 (15.0),219,41,222,20,可评价的病人数,G-CSF,预处理,Febrile neutropenia: grade, 2 fever concomitant with grade 4 neutropenia,,Neutropenic infection:,grade, 2 infection concomitant with grade 3-4 neutropenia,3-4,度血液学毒性,无,无,有,有,64,不考虑预防处理,粒缺性发热或粒细胞减少性感染,,Number (%) of patients,TCF,CF,,N=221,治疗过程中死亡,,(,末次治疗后的,30,天内）,,因毒性反应导致的死亡,,感染,,肝功能衰竭,,23 (10.4),,,8 (3.6),,7 (3.1),,1 (0.5),,19 (8.5),,,12 (5.4),,7 (3.1),,-,N=,224,严重不良事件和死亡,至少一项,SAE*,137 (62.0),101 (45.1),*,Regardless of relationship,,p=0.0201,,HR: 1.293 (95% CI: 1.041 - 1.606),,Risk reduction: 22.7%,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,Patients at risk,,TCF: 221 199 149 93 68 45 36 28 22 17 12 7 5,,CF: 224 195 136 87 54 35 17 11 8,,months,Survival Probability (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,,TCF,,CF,,Median (months) 9.2 8.6,,(95%CI) (8.38-10.58) (7.16-9.46),,Death 162 (73.3%) 172 (76.8%),总生存期,66,One year survival 40.2% 31.6%,,Two year survival 18.4% 8.8%,TCF,CF,,,QoL,及临床获益,,危害比,(>1 favors TCF),EORTC QLQ-C30,,( 5%,明确恶化的时间,),整体健康状况,(n=384),躯体功能,(n=389),社会功能,(n=387),恶心呕吐,(n=390),疼痛,(n=391),胃纳减退,(n=388),EQ-5D,体温,(n=223),临床获益,KPS,更差的时间,(n=444),体重减轻,5%,的时间,(n=444),胃纳更差的时间,(n=425),无痛生存,(n=200),癌痛首次需要阿片类药物的时间,(n=355),0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,67,,V325,结论,,TAX V325,是用紫杉类药物一线治疗晚期胃癌的最大规模随机,III,期临床试验;,DCF,方案应该用于晚期胃癌的一线治疗,.,,各项参数都证明含泰索帝更为有效,– RR(37% vs. 25%),OS(9.2m vs. 8.6m),TTP(5.6m vs. 3.7m),，死亡危险性下降,23,％,,2,年生存率明显提高（,18.4% vs.8.8%);,,尽管观察到,DCF,方案的血液学毒性,,,但,可以预期且易于处理,,,QOL,能保持更长的时间,.,,68,,V325,总结,2006,年,4,月，,美国,FDA,对新药上市补充申请（,sNDA,）进行优先审核后，,批准了泰索帝联合,PDD,和,5-Fu,治疗（,DCF,方案,）以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，包括胃食管交界处癌,(GE,，贲门,),患者。

这是,FDA,近,10,多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案因此，为医师和患者提供了一个重要的新选择这一新药补充申请已经通过欧洲医药产品评价署（,EMEA,）人类用药委员会（,CHMP,）评审V 325,研究评价,,,Ajani,教授,指出：,,“以泰索帝,(多西紫杉醇,)为基础的,化疗方案可能是近20年来胃癌治疗的最重要进展,提醒注意：,DCF,方案可以在我国引进应用，但需要进行适当的改良,ATTAX: Study Design,,R,Taxotere 30 mg/m,2,weekly (d 1,8),,Cisplatin 60 mg/m,2,d1,,5-FU 200 mg/m,2,/d continuously,N = 106,Patients with metastatic esophageal or gastric carcinoma,Objective: Maintain activity of weekly Taxotere-based combination chemotherapy regimens while reducing toxicity,,Primary endpoint:,,Confirmed response rate,Taxotere 30 mg/m,2,weekly (d 1,8),,Capecitabine 1600 mg/m,2,/d d1-14,Courses given every 3 weeks,Tebbutt N et al. ASCO 2007. Abstract 4528.,wTCF,wTX,,ATTAX: Results,,wTCF,TCF,,(TAX 325),wTX,ORR,47%,37%,26%,PFS,5.8 mo,-,4.6 mo,TTP,-,5.6 mo,-,OS,11.4 mo,9.2 mo,10.1 mo,Tebbutt N et al. ASCO 2007. Abstract 4528.,,Van Cutsem et al. JCO 2006;24:4991-7.,,ATTAX: Toxicity,,% all grades (grade 3/4),,,wTCF (n=49),wTX (n=55),,Diarrhea,55 (10),44 (7),,Hand-foot syndrome,14 (4),23 (2),,Stomatitis,56 (22),27 (2),,Febrile neutropenia,(4),(2),,Infection without neutropenia,10 (6),13 (2),,Vomiting,34 (8),27 (4),,Fatigue,72 (10),63 (4),,Watery eyes,14 (0),,9 (0),No treatment-related deaths,,Tebbutt N et al. ASCO 2007. Abstract 4528.,,,2.,含奥沙利铂化疗,,,,FOLFOX,方案评价,奥沙利铂(,Oxaliplatin, OXA，L-OHP),与,CF/5-FU,并用的,FOLFOX,方案最初是用来治疗晚期大肠癌，后来发现这一方案也显示对胃癌颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类药物不具交叉抗药性，因此可以作为晚期或转移性胃癌的二线化疗方案或救援性治疗使用。

FOLFOX 4,方案,对于铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用,FOLFOX 4,方案的,II,期研究显示：,,客观有效率为26％（6/23），中位的总生存时间仍然达到7.3个月FOLFOX 4,方案,在2002年第38届,ASCO,年会上,,Artru P, Chao Y,和金懋林分别发表了3篇Ⅱ期临床试验报告, 共118例可以评价, 结果：有效率在42.5%～55.2%之间,,TTP 5～6,个月,,MST 8～8.5,个月FOLFOX 4,方案,2003年第39届,ASCO,年会上,金懋林和,Kim,等进一步报告了类似研究结果；同时,Al-Batran,和,Cavanna,等报告2篇共51例患者,有效率在43%～50%2004年6月第40届,ASCO,年会上，,Cavanna,又有类似的一篇报告，另外还有含,OXA,的方案治疗胃癌的论文7篇2005,，,2006,和,2007,年都有类似研究报告FOLFOX,方案,因此，国内、外学者均认为：,FOLFOX,方案治疗晚期或转移性胃癌活性较高,效果好，毒性可以耐受,值得进一步应用和研究现在，,Ajani,等已经改良应用,FOX－48,方案，即不应用,CF，,也无5-,FU,推注，仅,OXA+,5-,FU,持续静滴48小时；可以减轻其粘膜毒性。

LBA4016,: FLO,比较,FLP III,期研究,晚期胃腺癌,,一线治疗,随,,,,,机,,,,化,FLP,,方案,,5-Fu 2000mg/m,2,24h iv gtt,每,2,周重复,,FLO,,方案,,5-Fu 2600mg/m,2,24h iv gtt,LV 200mg/m,2,OXA 85mg/m,2,每,2,周重复,LV,,200mg/m,2,,qw,,PDD 50mg /m,2,Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCO,，,182s(abs 4016),2003,年,8,月至,2006,年,1,月,,,,220,例；,FLO /FLP,：,112/108,,LBA4016,: FLO,比较,FLP III,期研究,目的：比较,FLO(5-FU/LV/OXA),与,FLP(5-FU/LV /PDD),方案一线治疗晚期胃腺癌的,III,期临床研究，以确定在晚期胃腺癌一线治疗中使用,FLO,方案能否减少毒性，延长,TTP,Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCO,，,182s(abs 4016),,,LBA4016,: FLO,比较,FLP III,期研究,主要终点指标：,TTP,；,,次要终点指标：毒性、,TTF,和,OS,。

根据,218,例计划样本数，试验设计,80%,的统计效力可以检测,3.5,月到,5.0,月中位,TTP,的改善,(,单侧,Log-rank,检验；统计学意义水平为,0.05,),Number (%) of Patients,FLO,FLP,N=112,N=108,中位,TTP,,5.7m,3.8m,中位,TTF,5.3m,3.1m,客观有效率,34%,27%,,0.019,,P,-value,,8.9%,18.6%,0.046,治疗相关严重不良反应,中位治疗时间,,4.3m,,3.0m,治疗,:,有效率和,SAE,0.028,,LBA4016,: FLO,比较,FLP III,期研究,相比之下，,FLO,方案的,1-4,度,WBC,减少、恶心、脱发、疲劳和肾毒性较少见，而,FLP,方案的外周神经毒性比较少见,(,P,<0.05),Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCO,，,182s(abs 4016),,LBA4016,: FLO,比较,FLP III,期研究,结论：含奥沙利铂,的,FLO,方案与含顺铂,的,FLP,方案相比，更为优越，前者能够提高疗效，减少毒性；并且在将来的研究中可以考虑,FLO,方案与靶向治疗药物联合来进一步提高晚期胃癌的疗效。

Al-Batran S et al.Pro 2006 ASCO,，,182s(abs 4016),,,3.,含,CPT-11,化疗,,,,Ajani,的观点,近10多年有关晚期胃癌随机临床研究显示，尽管化疗有较高的缓解率，但是患者的,MST,均<9个月，包括新近在,JCO,上发表的,JACOG,研究的结果也是如此在晚期胃癌的临床研究中，泰索帝（,DCT,）和开普拓（,CPT-11）,比奥沙利铂、,S-1,和其他正在进行早期研究的新药显得更有发展前景美国,MD Anderson,癌症中心教授,,,,,Ajani,的观点,CPT-11,在胃癌治疗中显示了较高的疗效，而联合方案治疗胃癌也引起了广泛的兴趣CPT-11,的各种联合化疗方案对于胃癌均显示了相当高的缓解率，这些联合方案包括,CPT-11,/,PDD,，,CPT-11/,5-,FU,/,CF,以及,CPT-11/MMC,等美国,MD Anderson,癌症中心教授,,,,,Eric Van Cutsem,的观点,多西紫杉醇(,DCT),和伊立替康(,CPT-11),是治疗晚期胃癌具有活性的细胞毒药物，两者单药治疗胃癌均有效在随机,II,期临床中，,CPT-11,/5-,FU，DCT,/,PDD,或,DCT/5-FU/PDD,治疗晚期胃癌均显示了卓越的疗效。

尽管还没有,III,期临床研究的结果，,CPT-11,/,DCT,的联合也是一个有效的晚期胃癌治疗方案EORTC,胃肠道分会主席，,,比利时,Leuven,大学,Gasthuisberg,医院教授,,,,,,CPT-11,治疗胃癌,CPT-11,在胃腺癌治疗中显示了较高的疗效日本的4项研究表明,CPT-11,单药用于进展期胃癌一线或二线治疗的有效率为18%～43%，中位缓解期和生存期分别为2.3和,5.8,个月，显示了较高的疗效CPT-11,治疗胃癌,多种含,CPT-11,联合化疗方案也显示了相当好的缓解率鉴于多项临床前研究均表明：,CPT-11,与,PDD,之间具有加成/协同效应，国外学者早已开始探索应用,CPT-11,联合,PDD,治疗进展期胃癌，总的有效率为28％～51％，,MST,为,7～10,个月RANDOMIZED,LV5FU2 (A,组,),(,n = 45),,LV,,200,mg/m²,IV,2h,5Fu,400,mg/m²,bolus,,600,mg/m²,civ,22hrs,,d1,d2; q2w,,PDD,/LV5FU2 (B,组,),,(n = 44),,LV5,FU2 + PDD,50,mg/m², IV >1hr,d1,d2,,q2w,FFCD 9803 :,CPT-11/,LV5FU2,,PDD,/,LV5FU2,,,,对照,LV5FU2,治疗转移性胃癌,Bouche Oet al,,,J,CO,,2004 ,22(21):4319,,研究设计,CPT-11,/,LV5FU2 (C,组,),(,n = 45),,LV5,FU2,+,CPT-,11,180,mg/m², IV>2h,,,d1,q2w,,,,LV5FU2,,(n = 45),P,/,LV5FU2 I/LV5FU2,,(,n = 44),(,n = 45),有效率,,(%),13.0,27.0 40.0,无进展生存期 (月),3.2,4.9 6.7,中位生存期 (月),6.8,9.5 11.3,,FFCD 9803 :,CPT-11/,LV5FU2,,PDD,/,LV5FU2,,,,对照,LV5FU2,治疗转移性胃癌,表1 三组疗效比较,,Bouche Oet al,,,J,CO,,2004 ,22(21):4319,,,LV5FU2,,(n = 45),P,/,LV5FU2 I/LV5FU2,,(,n = 44),(,n = 45),粒细胞减少,,(%),11,61 40,贫血,(%),16,30 16,恶心/呕吐,(%),11,23 9,腹泻,(%),2,2 22,CPT-11/,LV5FU2,,PDD,/,LV5FU2,,,,对照,LV5FU2,治疗转移性胃癌,表2 三组安全性(3/4度不良反应)比较,,Bouche Oet al,,,J,CO,,2004 ,22(21):4319,,,,V306: CPT-11,联合5-,FU,治疗,AGC----III,期临床研究（2005,ASCO）,n=170,,CPT-11 80mg/,m,2,,CF 500mg/,m,2,,5FU 2000mg/,m,2,civ,,1/w x 6w,n=163,,PDD 100mg/ m,2,d1,,5FU 1000mg/m,2,/d d1-5,,q4w,,N=333 AGC,RR 31.8% 25.8%,,TTP 5.0m 4.2m (,P,= 0.05),,AEs 10.0% 21.5% (,P,=0.004),,OS 9.0m 8.7m (,P,=,0.530),M. Dank 2005 ASCO abs 4003,,CPT-11,治疗胃癌,（1）CPT-11,是治疗胃癌新的有效药物，含,CPT-11,方案已被列入新版的,NCCN,指南；,,（2）多项,II,期临床研究表明，只要剂量强度和密度适当 ，,CPT-11/PDD, CPT-11/5-Fu/CF(,尤其是,FOLFIRI,方案)以及,CPT-11 /MMC,方案的疗效和安全性均较好，患者可以耐受，但是缺乏Ⅲ期临床试验资料，应该进一步积极研究。

4.,含希罗达化疗,,,希罗达（,Xeloda）,,卡培他滨（,Xeloda，,希罗达,）,单药一线治疗晚期胃癌的有效率为24%联合用药方案,,,多是由,Xeloda,结合,PDD,组成,,,即,XP,方案Xeloda,单药一线治疗,报告者 例数 用法,RR%,不良反应,,,(III-IV),,,Koizumi(2001) 23 1657mg/(m,2,.d),×3w q4w 24% <5%,,Hong(2002) 39 2500,mg/(m,2,.d)×3w q4w 28% HFS 6.8%,Koizumi W, et al . Proc ASCO, 2001,20:142b (abstr 2320).,,Hong Y, et al. Proc ASCO, 2002, 21:156a (abstr 623),,XP,方案,文献报道,PF,方案(大剂量静滴5-,FU/PDD),的有效率为37%，中位,PFS,为6个月，中位,MST,为9.7个月相比之下，,Xeloda,口服给药方便，疗效可靠因此，,XP,方案更为患者乐于接受。

XP,方案,病例数：一线治疗晚期胃癌的,II,期研究,,方 法：,XP,方案，,Xeloda 1250 mg/m,2,，po. Bid,,连用2周休息一周；,PDD 60 mg/m,2,，iv，d1，q,3,w结 果：,RR,为54.8%，中位,TTP 6.3,个月，,MST 10.1,个月一年生存率45.8%,主要毒性：3 /4度,ANC,下降32.5%,；,手足综合症（,HFS）27.5%结 论：,XP,方案治疗晚期胃癌疗效高，同时耐受性好Kim,,et al. ASCO,2002.,,XP,方案,病例数：中国人晚期转移性胃癌130例,,方 法：,Xeloda 1000 mg/m,2,p.o. Bid ,d1-14; PDD,,20 mg/m,2,i.v. d1-5 ;q3w.,,结 果：,,CR8%, PR37%,SD39%,PD16%,,即,RR,45%有关的,TTP,和生存期仍在观察未见,4,度毒副反应，,3,度<5%,5例发热,作者认为,Xeloda,+,PDD,一线治疗晚期转移性胃癌高效而耐受性良好Jin M, et al. ASCO,2004,,,Abstract 4047,,,,,ML17032,：,XP,比较,FP,方案,Ⅲ,期研究,背景资料：,,（,1,）在结直肠癌和乳腺癌的临床研究中已经证实了口服氟尿嘧啶类药物,--,卡培他滨（,Xeloda,）的疗效和安全性；,,（,2,）晚期胃癌,(AGC),的,II,期临床研究业已表明,XP,方案的疗效与标准的,FP,方案疗效相当，并且有潜在的安全性和方便性的优势。

Kang Y.et al .Pro 2006 ASCO,183s(abs4018),,,,,ML17032,：,XP,比较,FP,方案,Ⅲ,期研究,晚期胃腺癌,316,例,,一线治疗,随,,,,,机,,,,化,FP,,方案,每,2,周重复,,XP,,方案,,Xeloda 1000m。