COX2抑制剂的诞生和价值.ppt

西乐葆西乐葆 挑战传统挑战传统NSAIDs百年难题百年难题百年传统百年传统NSAIDsNSAIDs发展史发展史第一个第一个NSAIDNSAID阿司匹林已诞生超过阿司匹林已诞生超过100100年年（（18991899年合成，具有很好的解热镇痛作用，但不可年合成，具有很好的解热镇痛作用，但不可避免的带来胃肠损伤的副作用）避免的带来胃肠损伤的副作用）19491949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素19651965年，吲哚美辛上市年，吲哚美辛上市6060年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不断上市，萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不断上市，但均但均并未解决并未解决NSAIDNSAID对胃肠损伤的难题对胃肠损伤的难题Ø胃肠道不耐受: 发生率高达50％1Ø镜下溃疡: 发生率15-25%2Ø健康人服用两周，68－75％小肠炎症Ø小肠狭窄和梗阻约2％Ø服用NSAIDs患者中因胃肠道并发症导致死亡占: 1. Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-162. Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:113. Silverstein, et al. Ann Intern Med 1995; 123:241-9传统传统NSAIDsNSAIDs导致胃肠道损伤导致胃肠道损伤0.2%64. FDA Drug Bull 1989; 19:3 5. Smalley WE, et al. Am J Epidemiol 1995; 141:539-456. The Journal of Rheumatology, V0lume 26,Supplement 56传统NSAIDs的胃肠损伤严重一早——更早期发生：服用萘普生仅1 1周周，即有1919％％的患者出镜下胃溃疡3 服用双氯芬酸仅2 2周周，即造成6868％％-75%-75%的健康人小肠损伤二高——发生率高 胃肠道不耐受: 发生率高达5050％％ 镜下溃疡: 发生率15-25%15-25%三危害——不了解、症状隐匿、后果严重危害一：约危害一：约7575％％的人不知道的人不知道/ /不关心与传统不关心与传统NSAIDsNSAIDs有关的消化道并发症有关的消化道并发症Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24危害二：危害二：消化道并发症症状隐匿消化道并发症症状隐匿, ,后果严重后果严重8181％％传统传统NSAIDsNSAIDs引起的严重消化道并发症引起的严重消化道并发症没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24危害三：传统危害三：传统NSAIDsNSAIDs消化道并发症的消化道并发症的死亡人数死亡人数＝＝HIV死亡人数死亡人数Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24传统传统传统传统NSAIDsNSAIDs治疗的经济影响治疗的经济影响治疗的经济影响治疗的经济影响1. Smalley, et al. 1. Smalley, et al. Am J EpidemiolAm J Epidemiol. 1995;141:539–545.. 1995;141:539–545.2. Kendall, et al. 2. Kendall, et al. Practical GastroenterolPractical Gastroenterol. 1993;17:13–29.. 1993;17:13–29.3. Smalley, et al. 3. Smalley, et al. J Gen Intern Med.J Gen Intern Med. 1996;11:461–469. 1996;11:461–469.1元钱治疗，2元钱防治胃肠道副作用每年花费在NSAIDs上的费用估计有$25亿，另外还有40亿花费在与NSAIDs相关的胃病治疗和预防上1，2另一项统计表明，在65岁的人群中，每年花费在与NSAIDs相关的急性胃肠功能紊乱上的费用估计有$50亿3为什么传统为什么传统NSAIDNSAID会引起严重的消化会引起严重的消化道损伤？道损伤？选择性选择性COX-2COX-2抑制剂有什么改进？抑制剂有什么改进？作用机制作用机制Adapted from Needleman P et al. J Rheumatol. 1997;24(Suppl 49):7. 花生四烯酸花生四烯酸COX-1(基础酶基础酶)COX-2(诱导酶诱导酶)胃肠道胃肠道肾脏肾脏血小板血小板炎症部位炎症部位§巨噬细胞巨噬细胞§滑液纤维细胞滑液纤维细胞XCOX-2抑制剂抑制剂(–)传统传统NSAIDs前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素COX-1COX-2活性部位活性部位 NSAID花生四烯酸花生四烯酸“侧袋侧袋”NSAID活性部位活性部位花生四烯酸花生四烯酸Arg 120Arg 120传统NSAIDs与COX-1和COX-2的120位氨基酸结合，阻止前列腺素的合成Kurumbail er al, 1996塞来昔布选择性抑制COX-2:1、磺胺侧链阻碍塞来昔布与COX-1结合2、塞来昔布的亲水磺胺基与COX-2亲水侧袋中的513位精氨酸结合COX-1活性部位活性部位塞来昔布塞来昔布花生四烯酸花生四烯酸NNCOX-2活性部位活性部位西乐葆西乐葆“侧袋侧袋”花生四烯酸花生四烯酸NNArg 120Arg 120Kurumbail er al, 1996A1A1级级：：数数个个同同质质的的随随机机、、对对照照试试验验的的荟荟萃萃分分析析或或系系统评价统评价A2A2级：单个的随机、对照试验，纳入病例数恰当级：单个的随机、对照试验，纳入病例数恰当B B级级：：单单个个未未进进行行随随机机分分组组的的临临床床试试验验或或回回顾顾性性研研究的系统评价究的系统评价C C级：开放性临床试验级：开放性临床试验D D级：专家意见和文献综述级：专家意见和文献综述*Oxford Centre for Evidence-based Medicine: Levels of Evidence（（May 2001）） Wang JL，，Evidence Based Medicine （（2001 pp-197-200））循证医学证据 指导临床实践西乐葆西乐葆—治疗中重度关节炎的首选治疗中重度关节炎的首选主要研究主要研究西乐葆西乐葆 VS VS 传统传统NSAIDNSAID研究名称研究名称西乐葆治疗OA疗效与传统NSAID相似，消化道不良事件明显少于传统NSAIDs、CV风险相似SUCCESS研究西乐葆治疗OA、RA疗效与传统NSAID相似，消化道不良事件明显少于传统NSAIDsMoore研究传统NSAID两周即可造成68-75%的小肠损伤、而西乐葆则不会Maiden研究、Goldstein研究 西乐葆与传统NSAID相比不增加CV风险Graham研究 CompanyLOGOMOORE 研究来自权威杂志来自权威杂志 Arthritis Research & Therapy 的报道的报道西乐葆治疗OA/RA临床研究中不良事件荟萃分析1Andrew Moore 牛津大学疼痛研究中心主要成员，从事30余年医学研究工作，包括临床研究、系统评价和药效经济学研究等牛津大学疼痛研究中心重要组成部分，主要从事疼痛和麻醉的循证研究，已完成相关领域的荟萃分析数百项，以下2位主要作者都是该组织的主要成员Henry McQuay 牛津大学Nuffield中心教授，国际疼痛研究理事会（IASP）理事。

主要研究方向为镇痛药疗效及安全性系统回顾主主 要要 作作 者者 介介 绍绍Bandolier研究中心研究中心9Company Logo循证医学循证医学1a级级证据证据收集患者收集患者39,605例例1荟萃分析了荟萃分析了2003年年10月以前，全部月以前，全部31项项关于西乐葆治疗关节炎的关于西乐葆治疗关节炎的随机、随机、双盲、对照研究双盲、对照研究1MOORE 研究 ——设计211.Moore RA, Derry S, Makinson GT, et al. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analvsis of information from company clinical trial reports. Arthritis Research & Therapy Vol 7 No 3 2. Logo31项关节炎随机对照试验的荟萃分析项关节炎随机对照试验的荟萃分析v31项随机试验(N=39,605; OA, n=25,903; RA, n=3232)v77%77%受试者治疗时间受试者治疗时间≥12 ≥12 周周( (范围：范围： 2-52 2-52周周) )v方法：方法：§中止用药§任何不良事件、需要治疗的不良时间、严重不良事件§总体消化道耐受性§个体的消化道不良时间† Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.Company Logo西乐葆治疗关节炎（西乐葆治疗关节炎（OA/RA）疗效确切）疗效确切西乐葆治疗关节炎西乐葆治疗关节炎因疗效不佳停药率因疗效不佳停药率显著低于传统显著低于传统NSAIDs1＊＊西乐葆VS安慰剂；西乐葆VS萘普生西乐葆VS双氯芬酸；西乐葆VS布洛芬＊ P＜ 0.05＊ P＜ 0.051 Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.Company Logo西乐葆治疗关节炎消化道安全性高西乐葆治疗关节炎消化道安全性高西乐葆西乐葆消化道耐受不良和呕吐发生率消化道耐受不良和呕吐发生率显著低于传统显著低于传统NSAIDs1＊ P＜ 0.05＊＊注：消化道耐受不良指中、重度恶心、消化不良和腹痛1 Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.Company Logo塞来昔布的消化道安全性显著优于传统NSAIDs 31项关节炎随机对照试验的荟萃分析0.35 (0.22, 0.56)0.35 (0.22, 0.56)血红蛋白减少血红蛋白减少血红蛋白减少血红蛋白减少 > 2g/dL > 2g/dL 症状性溃疡症状性溃疡症状性溃疡症状性溃疡 / / 胃肠道出血胃肠道出血胃肠道出血胃肠道出血 因胃肠道不耐受而停药因胃肠道不耐受而停药因胃肠道不耐受而停药因胃肠道不耐受而停药 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 ( (任何剂量任何剂量任何剂量任何剂量) vs NSAIDs ) vs NSAIDs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 ( (任何剂量任何剂量任何剂量任何剂量) vs NSAIDs ) vs NSAIDs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布( (任何剂量任何剂量任何剂量任何剂量) vs NSAIDs ) vs NSAIDs 0.61 (0.46, 0.81)0.61 (0.46, 0.81)0.71 (0.55, 0.91)0.71 (0.55, 0.91)0.72 (0.56, 0.92)0.72 (0.56, 0.92)0.70 (0.60, 0.80)0.70 (0.60, 0.80)0.75 (0.70, 0.80)0.75 (0.70, 0.80)0.500.500.250.251.01.00.750.751.251.25塞来昔布比传统塞来昔布比传统塞来昔布比传统塞来昔布比传统NSAIDSNSAIDS风险低风险低风险低风险低0.00.0Moore et al. Arthritis Research & Therapy 2005: (Feb) Moore et al. Arthritis Research & Therapy 2005: (Feb) 39,605 OA/RA 39,605 OA/RA 患者患者患者患者; ; 平均使用平均使用平均使用平均使用 约约约约7 7个月个月个月个月塞来昔布比传统塞来昔布比传统塞来昔布比传统塞来昔布比传统NSAIDSNSAIDS风险高风险高风险高风险高Company Logo证实西乐葆与传统证实西乐葆与传统NSAIDs 相比，治疗关节炎时，相比，治疗关节炎时，引起引起症状性溃疡症状性溃疡和和出血出血的发生率显著降低的发生率显著降低1MOORE 研究 ——结论证实西乐葆与传统证实西乐葆与传统NSAIDs 相比，治疗关节炎时，相比，治疗关节炎时，引起引起腹痛、消化不良、腹泻腹痛、消化不良、腹泻和和呕吐呕吐的发生率显著的发生率显著降低降低1证实西乐葆与证实西乐葆与双氯芬酸双氯芬酸、、布洛芬布洛芬和和萘普生萘普生相比，治疗相比，治疗关节炎时，因疗效不佳发生的停药率显著降低关节炎时，因疗效不佳发生的停药率显著降低11 Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.Company LogoSUCCESS研究研究Volume 119, Issue 3, Pages 255-266 (March 2006)SUCCESS研究研究新新RCT研究报道研究报道大型、多中心、双盲、随机、对照临床实验7大洲（亚、欧、拉、非、北美洲）39个国家13274例患者参与的真正的全球性研究Volume 119,Issue 3 Pages 255-266 (March 2006)实验实验基地基地1142个研究中心参与实验个研究中心参与实验The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266杂志杂志nSUCCESS研究发表在最新刊登的2006年年底119期《美国医学杂志》上 ，SCI值为值为4.388作者作者是由John G.Fort 博士和斯坦福大学医学院的Gurkirpal Singh博士等合作完成的一项大型骨关节炎临床研究关于关于SUCCESS研究研究The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266研究背景研究背景•对非选择性对非选择性NSAIDs的消化道副作用已有充分的消化道副作用已有充分认识。

认识•与非选择性与非选择性NSAIDs相比，选择性相比，选择性COX-2抑制抑制剂减少了相关消化道不良事件，同时对关节炎剂减少了相关消化道不良事件，同时对关节炎具有相同疗效具有相同疗效•SUCCESS研究其目的是检验选择性研究其目的是检验选择性COX-2抑抑制剂相对非选择性制剂相对非选择性NSAIDs具有的安全性优势具有的安全性优势The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266SUCCESS 研究目的研究目的比较塞来昔布、萘普生比较塞来昔布、萘普生/ /双氯芬酸治疗双氯芬酸治疗OAOAØ疗效疗效Ø上消化道安全性上消化道安全性上消化道的安全性指标包括：症状性溃疡和穿孔、上消化道的安全性指标包括：症状性溃疡和穿孔、出血、梗阻等溃疡并发症出血、梗阻等溃疡并发症The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266研研 究究 设设 计计•多中心、多国家、随机、双盲平行对照临床研究多中心、多国家、随机、双盲平行对照临床研究•39个国家，共纳入个国家，共纳入13274名名OA患者（髋、膝、手）患者（髋、膝、手）•随机分为三组：随机分为三组：n1 西乐葆西乐葆 100mg Bid 组组n2 西乐葆西乐葆 200mg Bid组组n3 传统传统NSAID组（萘普生组（萘普生500mg Bid或双氯芬酸或双氯芬酸50mg Bid））The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266评价方法评价方法疗效评价疗效评价The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266Ø疗效终点：疗效终点：lVAS评分评分l关节炎评分关节炎评分lWOMAC 评分评分Ø安全性终点安全性终点l包括对严重上消化道不良事件的评判，及对研究者报包括对严重上消化道不良事件的评判，及对研究者报告的所有不良事件的评价，其中包括告的所有不良事件的评价，其中包括CV事件事件西乐葆西乐葆200mg/天与传统天与传统NSAIDs疗效比较无显著差异（疗效比较无显著差异（P>0.05））使用三种不同的评价方法的差值均数（使用三种不同的评价方法的差值均数（P值）值）国家国家/地域地域骨关节炎评分骨关节炎评分WOMAC评分（评分（mm））VAS评分（评分（mm）） 美国美国 1.01(P>0.05) 0.04(P>0.05) -0.91(P>0.05) 加拿大加拿大 －－0.037(P>0.05) -0.03 (P>0.05) 0.37 (P>0.05) 中欧中欧 －－1.73(P>0.05) 0.00(P>0.05) 0.11 (P>0.05) 德国德国 －－2.65 (P>0.05) -0.07 (P>0.05) -0.39 (P>0.05)意大利意大利/瑞士瑞士/希腊希腊 4.15 (P>0.05) 0.19 (P<0.05) 3.21 (P<0.05) 北欧北欧 0.79 (P>0.05) 0.10 (P>0.05) 3.72 (P<0.05) 西班牙西班牙/葡萄牙葡萄牙 2.54 (P>0.05) 0.13 (P>0.05) 2.47(P<0.05) 英国英国/爱尔兰爱尔兰 1.04 (P>0.05) 0.10 (P>0.05) 3.41 (P<0.05) 南非南非 3.63 (P>0.05) 0.05 (P>0.05) -0.24 (P>0.05) 墨西哥墨西哥 2.16 (P>0.05) 0.09 (P>0.05) 2.64 (P>0.05) 阿根廷阿根廷/智利智利 0.79 (P>0.05) 0.10 (P>0.05) 3.72 (P>0.05) 巴西巴西 0.94(P>0.05) 0.02 (P>0.05) 2.02 (P>0.05) 澳大利亚澳大利亚/新西兰新西兰 0.36(P>0.05) 0.21 (P>0.05) 0.97 (P>0.05) 亚洲亚洲 5.02 (P<0.05) 0.12 (P>0.05) 未收集数据未收集数据西乐葆西乐葆® 治疗治疗OA 疗效确切疗效确切The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266西乐葆西乐葆®严重消化道不良事件的发生率显著低于传统严重消化道不良事件的发生率显著低于传统NSAIDs累累计计发发病病率率/ 病病人人年年1002.521.510.50溃疡并发症溃疡并发症症状性溃疡＋溃疡并发症症状性溃疡＋溃疡并发症0.10.812西乐葆西乐葆® ®（（N=8800N=8800））传统传统NSAIDsNSAIDs（（N=4394N=4394））低低88％％p=0.008低低50％％P<0.05The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266溃疡并发症包括：出血、梗阻和穿孔溃疡并发症包括：出血、梗阻和穿孔传统传统NSAIDs主要消化道不良事件显著高于西乐葆主要消化道不良事件显著高于西乐葆®发发病病率率（（％％））腹痛腹痛恶心恶心便秘便秘谷丙转谷丙转氨酶氨酶呕吐呕吐传统传统NSAIDsNSAIDs（（N=4394N=4394））西乐葆西乐葆® ®（（N=8800N=8800））****** P<0.05The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266研究结果研究结果5冠心病冠心病心绞痛心绞痛心梗心梗心衰心衰高血压高血压西乐葆西乐葆®心血管安全性与传统心血管安全性与传统NSAIDs无差异无差异累累计计发发病病率率/ 病病人人年年传统传统NSAIDsNSAIDs（（N=4394N=4394））西乐葆西乐葆® ®（（N=8800N=8800））* P<0.05100The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266SUCCESS 结结 论论Volume 119,Issue 3 Pages 255-266 (March 2006)success西乐葆西乐葆®的上消化道安全性明显优于传的上消化道安全性明显优于传统统NSAIDs。

西乐葆西乐葆®在减轻疼痛方面与传统在减轻疼痛方面与传统NSAIDs效果无差异效果无差异西乐葆西乐葆®与传统与传统NSAIDs的心血管风的心血管风险无差异险无差异successsuccess胶囊内窥镜研究提示传统NSAIDs短期使用，小肠损害严重1、、Maiden研究研究2、、Goldstein 研究研究MaidenMaiden研究：双氯芬酸胶囊内窥镜研究：双氯芬酸胶囊内窥镜75mg bid75mg bid缓释双氯芬酸，合用缓释双氯芬酸，合用20mgqd20mgqd奥美拉唑，奥美拉唑，1414天天胶囊内镜及钙卫蛋白测定胶囊内镜及钙卫蛋白测定4040名健康志愿者入选名健康志愿者入选Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8.n健康人健康人 服双氯芬酸服双氯芬酸 两周两周 6868－－7575％小肠炎症％小肠炎症1.68% 出现小肠病理改变出现小肠病理改变2.75％％出现重复的钙卫蛋白浓出现重复的钙卫蛋白浓度增加，超过正常上限度增加，超过正常上限3.35% 有糜烂有糜烂-溃疡溃疡4.10% 出血出血双氯芬酸，双氯芬酸，2周，周，68%-75%的健康的健康受试者出现小肠损伤受试者出现小肠损伤小肠粘膜反复炎性损伤、愈合小肠粘膜反复炎性损伤、愈合…健康受试者健康受试者塞来昔布塞来昔布安慰剂安慰剂萘普生萘普生＋＋奥美拉唑奥美拉唑随机、双盲随机、双盲 胶囊内窥镜胶囊内窥镜( (基线值基线值) )胶囊内窥镜胶囊内窥镜2 2 周周2 2 周周清洗期清洗期Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:133-141.Goldstein 研究：塞来昔布的胶囊内窥镜研究：塞来昔布的胶囊内窥镜塞来昔布小肠粘膜损伤数目显著降低0 0123塞来昔布200 mg BID2W, N=120奈普生500 mg BID ＋奥美拉唑20 mg QD 2W, N=118安慰剂N=118N=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者 P P P P < 0.001< 0.001< 0.001< 0.001Celebrex vs. placebo P = 0.042, by CMH小肠粘膜小肠粘膜溃疡样变溃疡样变降降9 9倍倍0.320.112.99 P P P P < 0.001< 0.001< 0.001< 0.001胶囊内窥镜研究的临床提示•健康志愿者健康志愿者服用传统服用传统NSAIDNSAID仅两周仅两周即可观察到小即可观察到小肠粘膜损伤肠粘膜损伤•质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（PPIPPI，如奥美拉唑），如奥美拉唑）没有没有保护小肠保护小肠粘膜的作用粘膜的作用•塞来昔布有显著的塞来昔布有显著的““全消化道全消化道””安全性优势安全性优势•服用传统服用传统NSAIDsNSAIDs后有慢性贫血、腹痛症状，但后有慢性贫血、腹痛症状，但胃镜胃镜检查正常检查正常，提示可能与，提示可能与小肠损伤小肠损伤有关有关Goldstein J, et al. EULAR 2003CVCV安全性安全性FDAFDA资助的资助的GrahamGraham研究研究FDAFDA关于关于NSAIDsNSAIDs心血管安全性心血管安全性§0404年年9 9月月3030日万络撤市日万络撤市§20052005年年2 2月月FDAFDA听证会专家投票听证会专家投票专家专家3131：：1 1压倒性支持继续使用西乐葆压倒性支持继续使用西乐葆 §2005年4月7日FDA发表声明： 心血管风险是NSAIDs的共有的问题，要求包括OTC在内的所有NSAIDs修改说明书,目前国外说明书已修改。

FDAFDA资助的资助的GrahamGraham研究研究Ø美国FDA资助， 由FDA药物安全调查小组组长Graham教授领导的研究Ø对140万万患者，针对急性心梗和心源性猝死的风险进行的大型回顾性研究Ø迄今为止涉及样本量最多的NSAIDs心血管风险的回顾性研究Ø未用药组与多种NSAIDs比较Ø塞来昔布、萘普生、罗非昔布、布洛芬、消炎痛、其他NSAIDs西乐葆没有增加心血管风险西乐葆没有增加心血管风险0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs 西乐葆布洛芬萘普生罗非昔布>25 mg其它 NSAIDs消炎痛双氯芬酸校正后比值比校正后比值比 (95% 可信区间可信区间)1.00(对照对照)0.86 (0.69-1.07)1.09 (0.99-1.21)1.18 (1.04-1.35)3.15 (1.14-8.75)1.16 (1.04-1.30)1.33 (1.09-1.63)1.69 (0.97-2.93)P=0.01P<0.01P=0.005罗非昔布25 mg1.29(0.93-1.79)P<0.01P=0.06AMI=急性心梗急性心梗; SCD=心源性猝死心源性猝死.†对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。

对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布( (   25 mg) 25 mg)的心血管风险的心血管风险分别是西乐葆的分别是西乐葆的1.261.26倍倍（（P=0.054P=0.054）、）、1.361.36倍倍（（P=0.016P=0.016）、）、1.471.47倍倍（（P=0.04P=0.04））西乐葆是其中唯一西乐葆是其中唯一<1<1的药物的药物Graham研究结果显示研究结果显示Ø如果以未用NSIADs的风险做为对照值1的话，西乐葆是0.86，没有增加风险Ø萘普生、罗非昔布、消炎痛、其他NSAIDs均显著高于对照组http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/COX2/default.htm#COX2选择性选择性COX-2抑制剂分类抑制剂分类塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布罗非昔布伐地昔布美洛昔康萘丁美酮双氯芬酸布洛芬等选择性选择性COX-2抑制剂（抑制剂（3种）种）非选择性非选择性COX-2 抑制剂抑制剂美国美国FDA最新分类（最新分类（2005年年4月）月）所有所有NSAIDs仅分为两类：选择性仅分为两类：选择性COX2抑制和非抑制和非选择性选择性COX-2抑制剂，而没有其它特异性、倾向性抑制剂，而没有其它特异性、倾向性等类别等类别需长期镇痛治疗的患者应避需长期镇痛治疗的患者应避免使用传统免使用传统NSAIDs选择性选择性COX-2抑制剂是治疗抑制剂是治疗中、重度关节炎疼痛的首选中、重度关节炎疼痛的首选需需NSAIDs治疗的老年患者治疗的老年患者应首选选择性应首选选择性COX-2抑制剂抑制剂APSAGS美国疼痛学会美国老年病学会1.Clinical Guideline No.2 2. AGS Panel on Persistent pain in Older rsons国际学术权威机构广泛推荐国际学术权威机构广泛推荐122 适应症、用法用量Ø成人急性疼痛：成人急性疼痛： 首剂量首剂量400mg，，视情况当日视情况当日再加再加200mg；；次日次日200mg bidØ骨关节炎骨关节炎 （（OA）） 200mg qdØ类风湿关节炎类风湿关节炎 (RA) 200mg bidØ家族性腺瘤性息肉家族性腺瘤性息肉 (FAP) 400mg bidØ(老年人：不必调整剂量老年人：不必调整剂量)禁忌症:对塞来昔布过敏、已知对磺胺过敏。