药监系统官方培训04风险评估在药品微生物检验控制中的应用-苏州 王似锦

风险评估在制药行业污染微生物过程控制中的应用中国食品药品检定研究院微生物检测室王似锦2019-04目目录录Contents一部分第三部分风险评估在微生物实验室数据可靠性中的应用风险分析与微生物污染的控制第二部分第四部分风险评估在环境监控中的应用风险评估在不可接受微生物控制中的应用1、风险分析与微生物污染的控制质 量 风 险31、风险分析与微生物污染的控制质 量 风 险欧盟GMP附录1（征求意见稿）41、风险分析与微生物污染的控制质 量 风 险质量风险管理：在产品的整个生命周期内对药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程。（ICH Q9）典型的质量风险管理程序（ICH Q9）51、风险分析与微生物污染的控制质 量 风 险微生物质量风险管理：PDA TR6761、风险分析与微生物污染的控制质 量 风 险微生物检验的特点71、风险分析与微生物污染的控制质 量 风 险当微生物的数量（浓度）较低时，其单位体积内出现次数的概率分布服从泊松分布。S1 S2 S3 S4 S5P 0=，=2.71828洁净区某点连续5天的沉降菌监测结果81、风险分析与微生物污染的控制质 量 风 险灭菌过程中，微生物数量在浓度、单位产品和整批产品中的对应关系 示例（D121值0.5min，初始微生物负载1000cfu/瓶，1000瓶，100ml/瓶）。121暴热时间（分钟）微生物浓度（CFU/mL）污染品的概率（PNSU）无菌保证水平（SAL）单位产品中的存活的微 腔室中存活的微生物数生物数量（100mL）量（1000瓶）0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.51010001001000000100000100001000100/0.110/0.011/0.0010.11/100.00010.000010.0000010.00000010.000000010.010.0010.00010.000010.0101/1001/10001/100001/1000001/100000010.10.010.001191、风险分析与微生物污染的控制质 量 风 险 N0=5.5105CFU，D121=1.5。121暴热：时间 对数值01.535.744.743.742.741.740.74-0.26-1.26-2.26阳性区4.567.59阴阳并存区10.512阴阳并存区阳性区阴性区102、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险无菌药品 与 非无菌药品无菌药品sterile products 指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。（中国GMP）通过经验证的灭菌（除菌）方法以及过程控制，其无菌保证水平（SAL）达到10-6。非无菌药品non-sterile products 根据药品的产品属性、使用途径以及用药人群等其微生物负载控制在一定的水平以内。（美国药典）112、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险药典对 药品污染 的控制 中国药典四部1105微生物计数法 需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数微生 计数 中国药典四部1106控制菌检查法 特定污染微生物的控制（七种）控制菌检查标准限值 中国药典四部1107微生物限度标准根据剂型和给药途径制定限度标准虽然中国药典2015年版的微生物检验与控制策略已经与ICH协调方法（欧洲、美国和日本药典）基本一，但是，这样是否表示已经足够？122、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险132、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险142、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险152、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险非无菌药品的微生物污染影响因素 制药用水选择合适用途的水、水系统的微生物监控、防止生物膜的形成 原辅料供应商、检验方法、制定标准、包装与运输、储存与取样重要程度 生产设备设计选择、维修保养、表面光滑程度、清洁与干燥 人员无菌药品主要微生物污染源，培训（基础知识与操作），管理 生产环境设计、人流物流走向、良好 清洁消毒 划、环境监控与评估USP Bioburden Control of Nonsterile Drug Substances and Products162、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险美国药典USP非无菌药品潜在的微生物污染风险中国药典的微生物限度标准给药途径需氧菌总数/霉菌和酵 控制菌母菌总数高风险102/101102/101102/101102/101102/102103/10G-吸入剂大肠、金葡、铜绿、大肠、金葡、铜绿金葡、铜绿鼻用制耳用制剂阴道用药外用制剂直肠用药口服液体液体胶囊金葡、铜绿、白念、梭菌金葡、铜绿金葡、铜绿1 101102/101103/102大肠、（沙门）大肠、（沙门）大肠、（沙门）低风险 口服片剂和固体胶囊172、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险USP had a test for the“Bacteriological Examination ofGelatin”as early as 1942However,most non-sterile medications in the USwere not required to assay for microbiologicalquality attributes until the introduction of theMicrobial Limits Tests in 1970In the late 1960s several outbreaks of disease weretraced back to pathogen contaminated medications,and this prompted increased attention to the microbialcontent of non-sterile drugsLater in the 1980s there was a series of articlesappearing in the literature describing contaminationby P.cepacia(currently Burkholderia cepacia)USP与FDA的目标一致：药品的安全性！USP的是最低要求！This lead to the addition of requirements in the 21CFR to ensure that there are not objectionableorganisms in product released to market 企业有责任保证上市产品的安全，即不含有威胁或损害患者健康的不可接受微生物！182、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险什么是不可接受微生物？What are Objectionable Microorganisms？1）可在药品中繁殖，并对其化学、物理性质产生不利影响，并破坏该药品的功能及疗效的微生物。2）在药品中存在的数量以及致病性会导致特定给药途径下使用该药品治疗的患者发生感染的微生物。192、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险 栅栏技术（Hurdle Technology,HT）把高温、低温、高压、水分活度、调节pH、辐照、氧化还原电势、添加防腐剂等因素归纳为栅栏因子。并提出食品的防腐就是调控这些因子，打破微生物内在平衡，从而限制微生物的活性与 品腐败。这些因子相互作用形成了特殊的防止食品腐败变质的栅栏，对食品的防腐保持联合作用及栅栏效应。栅栏因子间的相互作用以及与食品中微生物的相互作用的结果，不仅仅是这些因子单独效应的简单累加，而是相乘的作用，这种效应称作栅栏效应（hurdle effect）.202、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险革兰氏阴性菌aw0.91；革兰氏阳性菌、酵母菌aw 0.86；霉菌aw 0.77;耐盐细菌、嗜渗酵母、耐旱霉菌 0.60212、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险水分活度调节最低生长水分活度20180108-1120170801-1 CICC10857剂NaCl甘油蔗糖0.9780.9440.9780.9780.9550.9780.9780.9550.971222、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险水分活度调节剂 最低生长水分活度NaCl甘油蔗糖0.930.870.86232、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险242、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险252、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险不可接受微生物的检验决策矩阵（绿色-低风险，黄色-中风险，红色-高风险）划线接种于药典选择性平板和非选择平板划线接种于药典选择性平 划线接种于药典选择性平免 抑制（TSA），对选择性平板 板和非选择平板（TSA、板和非选择平板（TSA、上的异常菌落和TS 平板 血平板和LMA），对平板 血平板和LMA），对平板免疫力低下侵入性治疗高上超内控标准的 落进行 上所有的菌落进行鉴定鉴定上所有的菌落进行鉴定划线接种于药典选择性平划线接种于选择性平板和非选择 板（TSA），对选择 平板上的异常菌落和TSA平板上所有的菌落进行鉴定板和非选择平板划线接种于药典选择性平板和非选择平板（TSA、血平板和LMA），对平板上所有的菌落进行鉴定（TSA），对选择性平板上的异常菌落和TSA平板上超内控标准的菌落进行鉴定老年人/儿童划线接种于药典选择 平板和非选择平板划线接种于药典选择性平划线接种于药典选择性平（TSA），对选择性平板 板和非选择平板（TSA、一般人群板并常菌落进行鉴定 上的异常菌落和TSA平板 血平板和LMA），对平板上超 控 准的菌落进行 上所有的菌落进行鉴定鉴定口服片剂，胶囊剂液体胶囊；阴道用栓剂、软膏剂和乳剂气雾剂，干粉喷雾剂口服液（非水溶直肠栓剂或软膏剂乳剂局部用洗剂、软膏剂和 鼻喷剂乳剂耳用制剂低口 液（水溶液）剂型风险26低高2、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险建议的放行策略：低风险产品：按照中国药典1107和各论进行检验，未检出控制菌并且微生物计数低于限值，即可放行。中风险：照中国药典1107和各论进行检验，未检出控制菌，TSA平板上分离的菌经鉴定为无害，并且微生物计数低于限值，可放行。高风险：按照中国 典1107和各论进行检验，未检出控制菌，TSA、血平板和LMA上分离的菌经鉴定为无害，并且微生物计数低于限值，可放行。272、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险282、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险292、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险302、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险使用质量风险管理的方法和工具，根据中国药典和美国药典的具有潜在危害微生物的判断原则，进行风险评估，并作出科学的判断、采取合理的措施。以下因素可做参考：1.菌种信息和特性 定该微生物种属信息（最好是种），结合相关资料判断其是否病原微生物。查询该微生物相关生理生化特性，如PH耐受、盐耐受、糖耐受、生长所需水活度等。2.微生物的来源：来源于环境、动物、植物、人或水系统。微生物的存在形式：营养体或芽胞。是否会产生生物膜。3.数量：高载荷对于药品的生产、原辅料都存在潜在的影响，也暗示着该微生物是否能在当前环境下增殖。4.生产工艺和包装工艺评估：是否有影响微生物的关键控制点。是否有5.产品特性：是原辅料还是终产品被污染；产品的pH值、营养情况、水分活度、储存温度等相关特点。6.24小时之内患者摄入或接触的微生 数量。7.产品的用药人群和用药途径。312、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险2、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质 量 风 险332、风险评估在不可接受微生物控制中的应用质