药理学四环素类和氯霉素类专家讲座.pptx

第四十二章第四十二章 四环素类及氯霉素类四环素类及氯霉素类 Tetracyclines&Chloramphenicols 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第1页 四环素类及氯霉素类药品属广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌含有快速抑菌作用，对立克次体、支原体和衣原体也含有较强抑制作用；其中四环素类尚可抑制一些螺旋体和原虫内容提要 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第2页1.四环素类 四环素 多西环素 米诺环素2.氯霉素类 氯霉素 甲砜霉素内容提要内容提要 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第3页教学基本要求教学基本要求 掌握：1.四环素类药品抗菌谱、抗菌作用机 制、临床应用；2.四环素体内过程、不良反应；3.氯霉素抗菌谱、抗菌作用机制、临 床应用及不良反应熟悉：多西环素和米诺环素特点了解：1.广谱抗生素概念和药品分类；2.其它药品特点2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第4页第一节第一节 四环素类四环素类 化学结构中均含有菲烷基本骨架，是酸、碱两 性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易 破坏，药用其盐酸盐本类药品抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用相 似，属快速抑菌药。

药品分类 天然品：四环素、土霉素、金霉素、地美环素 半合成品：多西环素、米诺环素、美他环素2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第5页【抗菌作用特点】抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素 地美环素四环素土霉素因为新型高效抗菌药不停出现，四环素类药 物不良反应成为突出问题，四环素已不再作 为本类药品首选药首选多西环素土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病，疗效优于其 他同类药品；对细菌感染极少使用金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼第一节第一节 四环素类四环素类 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第6页【抗菌机制和耐药机制】与核糖体30S亚基A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA 进入A位，抑制肽链延长和蛋白质合成改变细菌细胞膜通透性，使菌体内核苷酸及其它主要成 分外漏，抑制细菌DNA复制高浓度时含有杀菌作用耐药机制 细菌基因表示增强，大量生成核糖体保护蛋白细菌染色体突变，造成细胞壁外膜孔蛋白 OmpF降低，药品难以进入菌体细菌产生四环素类药品泵出基因，使菌体内药品浓度降细菌产生灭活酶，使药品失活第一节第一节 四环素类四环素类 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第7页【临床应用】四环素类药品仍可作为下述疾病首选药。

立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）；支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系感染）；衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿）；一些螺旋体感染（回归热等）；幽门螺杆菌感染引发消化性溃疡；肉芽肿鞘杆菌感染引发腹股沟肉芽肿；鼠疫、布鲁菌病、霍乱、牙周炎第一节第一节 四环素类四环素类 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第8页【抗菌特点】对革兰阳性菌抑制作用强于阴性菌，极高浓度 时含有杀菌作用对革兰阳性菌作用不如青霉素类和头孢菌素类对革兰阴性菌作用不如氨基糖苷类及氯霉素类对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核 分枝杆菌、真菌和病毒无效四 环 素第一节第一节 四环素类四环素类 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第9页【体内过程】食物或其它药品中Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金 属离子与四环素络合而降低其吸收碱性药、H2受体阻断药、抗酸药降低四环素溶解 度，降低其吸收酸性药品如维生素C促进四环素吸收可进入胎儿血循环及乳汁，并可沉积于新形成牙 齿和骨骼中胆汁中浓度为血药浓度1020倍20%55%由肾脏排泄，可用于泌尿系统感染，碱 化尿液增加药品排泄消除t1/2为69h。

第一节第一节 四环素类四环素类 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第10页【不良反应】局部刺激作用：口服可引发恶心、呕吐、腹泻等症 状肌内注射刺激性大，禁用静滴易引发静脉炎二重感染：婴儿、老人、体弱者、适用糖皮质激素或 抗肿瘤药病人，使用四环素时易发生真菌感染 多由白假丝酵母菌引发，表现为鹅口疮、肠 炎；应马上停药并同时进行抗真菌治疗假膜性肠炎 由四环素耐药艰难梭菌感染所致表现为猛烈 腹泻、发烧、肠壁坏死、体液渗出甚至休克 死亡；马上停药并口服万古霉素或甲硝唑第一节第一节 四环素类四环素类 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第11页【不良反应】对骨骼和牙齿生长影响 四环素类药品与新形成骨骼和牙齿中沉积钙离子结合，造成恒齿永久性棕色色素从容（俗称牙齿黄染），牙釉质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育其它 长久大剂量使用可引发严重肝损伤或加重原有肾损伤，多见于孕妇尤其是肾功效异常孕妇偶见过敏反应，并有交叉过敏也可引发光敏反应和前庭反应如头晕、恶心、呕吐等禁忌 孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素和其它四环素类药品第一节第一节 四环素类四环素类 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第12页多 西 环 素属长期有效半合成四环素类，是四环素类药品首选药；抗菌活性比四环素强210倍，含有强效、速效、长 效特点；消除t1/2长达1222h，每日用药1次。

口服吸收良好，不易受食物影响大部分药品随胆汁 进入肠腔排泄，肠道中药品多以无活性结合型或 络合型存在，极少引发二重感染少许药品经肾脏排泄，肾功效减退时粪便中药品排泄 增多，故肾衰竭时也可使用应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位30 min以上，以防止引发食道炎静脉注射时，可能出 现舌麻木及口腔异味感易致光敏反应其它不良反 应少于四环素第一节第一节 四环素类四环素类 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第13页米 诺 环 素口服吸收良好，不易受食物影响脑脊液中 浓度高于其它四环素类消除t1/2为1122 h抗菌活性强于其它同类药品；另外，对四环素 或青霉素类耐药A群链球菌、B群链球菌、金 葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致 性传输疾病，以及上述耐药菌引发感染除四环素类共有不良反应外，米诺环素产生 独特前庭反应，出现恶心、呕吐、眩晕、运 动失调等症状；首剂可快速出现，女性多于男 性用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业第一节第一节 四环素类四环素类 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第14页第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 1950年发觉氯霉素诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血机能），其临床应用受到极大限制。

氯霉素右旋体无抗菌活性，但保留毒性；当前，临床使用人工合成左旋体抗菌特点】对革兰阴性菌作用强于阳性菌，属抑菌药；对 革兰阳性菌作用不如青霉素类和四环素类；对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌 含有杀灭作用；对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第15页【作用机制】与细菌核糖体50S亚基肽酰转移酶作用位点结合，阻止P位肽链末端羧基与A位氨基酰tRNA氨基发 生反应，阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成氯霉素结合位点靠近大环内酯类和克林霉素作用 位点；同时应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用耐药性】细菌可经过突变、接合或转导机制，取得氯霉素耐药 基因，但耐药性产生较慢耐药菌产生氯霉素乙酰转移酶，使药品失活一些革兰阴性菌经过染色体突变，使外膜特异性蛋白 质缺失，造成外膜对氯霉素通透性降低第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第16页【体内过程】口服吸收良好，消除t1/2约2.5 h，有效血药浓度可维 持68 h氯霉素广泛分布于各组织与体液中，脑 脊液中浓度达血药浓度4599%体内药品90%在肝脏与葡糖醛酸结合而失活代 谢产物和10%原形药品由尿中排泄，亦能在泌尿 系统到达有效抗菌浓度。

无活性前体药琥珀氯霉素仅供静脉注射使用，在体 内水解释放出氯霉素琥珀氯霉素在水解前已经有20%30%由肾脏排泄，降低了药品生物利用度第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第17页【临床应用】严格掌握适应证，普通不作首选药，用药期间定时检验血象耐药菌诱发严重感染 无法使用青霉素类药品 脑膜炎、多药耐药流感嗜血杆菌感染，且病情严 重，危机生命伤寒 应首选氟喹诺酮类或第三代头孢菌素因为 氯霉素成本低廉，一些国家和地域仍用于伤寒立克次体感染 立克次体重度感染孕妇、8岁以 下儿童、四环素类药品过敏者可选取其它 与其它抗菌药联合使用，治疗腹腔或盆腔 厌氧菌感染也可作为眼科局部用药第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第18页【不良反应】血液系统毒性 可逆性血细胞降低：较常见，发生率和严重程度与剂量大或疗程长相关表现为贫血、白细胞降低症或血小板降低症及时停药可恢复部分病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生发生率低（1/3万），但死亡率很高多在停药数周或数月后发生。

幸存者日后发展为白血病几率很高第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第19页【不良反应】灰婴综合征 早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排泄功效不完善，对氯霉素解毒能力差，药品剂量过大可致中毒；表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，故称灰婴综合征普通发生于治疗第2至第9天，症状出现2d内死亡率可高达40%其它 口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状少数病人有过敏反应（皮疹、药热、血管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等还可见溶血性贫血（葡糖-6-磷酸脱氢酶缺点者）、二重感染第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第20页甲 砜 霉 素 以甲砜基取代氯霉素苯对硝基形成甲砜霉素，后 者含有更高水溶性和稳定性，口服吸收完全甲砜霉素抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相同与氯 霉素之间完全交叉耐药，不过细菌对甲砜霉素耐 药性发展较慢抗菌机制、主要适应证及主要不良反应与氯霉素相 同免疫抑制作用比氯霉素强6倍主要用于轻症感染甲砜霉素对血液系统毒性主要 是可逆性血细胞降低，发生率高于氯霉素；不过未 见诱发致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征报道。

第二节第二节 氯氯 霉霉 素素 2/27/2023药理学药理学四环素类和氯霉素类第21页。