肝豆状核变性指南-(1)(1)

肝豆状核变性(Wilson disease,WD),常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病 单基因病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3。 它是至今少数几种可治的神经遗传病之一 关键是早诊断、早治疗，晚治疗效果差,临床特点,WD的世界范围发病率为1/3万1/10万，致病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。WD好发于青少年，男比女稍多，发病年龄多在535岁，3岁及72岁均有（均经基因诊断证实) 。10岁以前肝脏损害居多，10岁以后神经损害多见。,WD可因各种表现就诊于各个科室 本病起病常较隐匿，临床表现又极复杂，因此临床上常无法早期确诊，以致延误治疗，致残和致死率均很高。,以黄疸、腹水等肝损害症状起病误诊为肝炎； 以浮肿、血尿起病的误诊为肾炎； 以溶血性贫血起病误诊为血液病； 以多发性骨折等骨关节损害为首发症状误诊为风湿性关节炎；类风湿性关节炎；佝偻病；病理性骨折；软骨病等。,临床表现,肝损害症状（肝型）：持续性血清转氨酶增高；急性或慢性肝炎；肝硬化(代偿或失代偿)； 暴发性肝衰竭(伴或不伴溶血性贫血 )。 神经症状（脑型）：帕金森综合征；运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等； 精神症状。 其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。 混合型：以上各型的组合。,铜沉积在角膜周围缘的膜后弹力层，形成棕绿色或金黄色的色素沉着，被称为 K-F 环，这是诊断肝豆状核变性的重要体征。（7岁以下患儿少见）,化验检查,铜代谢相关的生化检查 血清铜蓝蛋白：正常为200500mg/L，患者200mg/L，80mg/L强烈提示WD。24小时尿铜：正常100g，患者100g 肝铜量：正常肝铜量4055g/g(肝干重)，患者250g/g(肝干重) 血常规 ：血小板、白细胞或/和红细胞减少 尿常规 ：镜下血尿、微量蛋白尿,正确运用肝豆状核变性的诊断指标,血清 CP 正常并不能排除肝豆状核变性。 血清CP大于200mg/L的WD患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某些情况下（出生后至2岁、20%的WD基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、Menkes综合征）血清CP亦可200mg/L，须复查和鉴别； 肝豆状核变性患者的血清铜水平通常是降低的，但其非 CPN 结合的游离铜往往是升高的（25g/L）。,辅助检查,肝脏检查 肝功能：可有血清转氨酶、胆红素升高或（和）白蛋白降低 B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变 病理：早期-脂肪增生、炎症；后期-肝硬化 脑影像学检查（CT或MRI）：MRI比CT特异性更高。约85%脑型患者、50%肝型患者表现为豆状核（尤其壳核）、尾状核、中脑、脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号；不同程度的脑沟增宽、脑室扩大,中脑部位表现为“大熊猫脸”（face of the giant panda）及桥脑被盖部的“小熊猫脸”（face of the miniature panda）。有时T2相基底节区则表现为低密度，这是由于与铜交换所致的铁沉积所致。,诊 断,临床症状（锥体外系症状和/或肝脏症状） 血清CP200mg/L，24 小时尿铜100g 确切的角膜K-F 环阳性 可确诊为WD 临床症状 两条染色体都检出ATP7B突变 可确诊为WD,诊 断,对3-45岁不明原因的肝功异常者及暴发性肝衰竭患者须怀疑WD，并进行WD的相关检查 （级证据） 对疑诊脑型WD的患者应先作神经症状评估和脑MRI检查（级证据） WD患者24小时基础尿铜100g（级证据） ；血清CP80mg/L是诊断WD的强烈证据；血清CP正常不能除外肝型WD的诊断（级证据） 推荐：肝实质铜量250g/g(肝干重)对WD的诊断有关键作用，但取样对象应是诊断未明以及较年轻的患者。未治患者肝铜量4050g/g(肝干重)可排除WD（级证据） 疑为WD患者，角膜K-F环必须裂隙灯检查证实（级证据） 阳性家族史对诊断WD有重要意义。推荐：对新发现WD病例的亲属尤其是一级亲属应作WD的相关项目筛查，并进行基因型或单倍体检测（级证据）。,诊 断,推荐：对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验，方法是先服青霉胺500 mg（体重不计，青霉素皮试阴性后才服），12小时后再服500 mg，当日收集24小时尿量测铜，如1600g对诊断WD有价值。成人患者此项检查其意义未定（级证据）。,基因诊断,1、 间接基因诊断 ：在有先证者的情况下，可采用多态标记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断。 2、 直接基因诊断 对临床可疑但家系中又无先证者的患者，应直接检测ATP7B基因突变进行基因诊断。我国WD患者的ATP7B基因有3个突变热点，即R778L、P992L和T935M，占所有突变的60%左右，根据这3个热点可建立PCR-限制性酶切分析和等位基因特异性PCR等简便快速的基因诊断方法。,鉴别诊断,主要与下列疾病相鉴别：急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病、原发性震颤、其他原因的精神异常、类风湿性关节炎、肾炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血及甲状腺功能亢进等。,治疗原则,早期治疗； 推荐：终生治疗，除非做了肝移植（级证据）； 选择适当治疗方案。 推荐：脑型WD治疗前应先作神经症状评估和脑MRI检查（级证据）。 推荐：症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持疗法可用络合剂或锌剂（级证据）。 药物治疗的监测：开始用药后应检查肝肾功能、24小时尿铜、血尿常规等，前3个月每月复查1次，病情稳定后每3个月查1次。推荐：接受络合剂治疗的患者，不管用了多长时间，仍需规则地检查血常规和尿常规（级证据）。肝脾B超36个月检查1次。同时必需密切观察药物的副反应。,治疗方案,饮食治疗： 药物治疗 驱铜及阻止铜吸收的药物 对症治疗药物 中药治疗 手术治疗：脾切除和肝移植 康复及心理治疗,应采用低铜、高蛋白、高维生素、低脂饮食，每日摄铜量限制在 1.5mg 以下，避免食用含铜较多的食物，如豌豆、蚕豆、玉米等。,避免进食含铜量高的食物：豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某些中药（龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎）等。尽量少食含铜量较高的食物：小米、荞麦面、糙米。适宜的低铜食物：精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。高氨基酸或高蛋白饮食。勿用铜制的食具及用具。,驱铜及阻止铜吸收的药物,驱铜及阻止铜吸收的药物：主要有两类； 络合剂，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸，能强力促进体内铜离子排出； 阻止肠道对外源性铜的吸收（锌剂、四硫钼酸盐）。,D-青霉胺(penicillamine, PCA),PCA对不同类型WD患者其疗效和副反应有很大差异，故要求个体化给药, 即根据患者年龄、临床分型、病程及用药后尿排铜量等确定其服用剂量及服用持续时间。,用法,青霉素皮试阴性才可服用。剂量为7501000mg/d，最大剂量可达2000mg/d。应从小剂量（250mg/d）开始，每34天递增250mg，至尿铜量较用药前明显增高或PCA总量达10002000mg/d为止。 小儿剂量为2030mg/kg· d 。维持量成人为7501 000mg/d，儿童为600800mg/d左右。 应空腹服药，最好在餐前1小时、餐后2小时或睡前服，勿与锌剂或其他药物混服。,推荐用于：除严重肢体痉挛、畸形、严重构音障碍的脑型患者及对PCA过敏的患者慎用或不用外，其它类型WD患者均适用PCA。由于PCA疗效肯定、药源充足、价较廉、使用方便，在我国目前仍作为治疗WD的主要药物。PCA主要缺点是副作用较大。,不良反应,早期有消化道症状、皮疹、发热等；长期可引起多种自身免疫疾病和血液病等 过敏反应（高热、皮疹）多在用药后几天发生，应即停药。过敏轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂量开始，逐渐加量，同时口服小剂量强的松 约37%50%患者用药早期发生神经症状加重，其中约半数患者其加重的神经症状不可逆,疗效观察和减量指标,每2-4周检测24小时尿铜 多次测定24小时尿铜量均为200-500g左右，且症状稳定，表示用量足够，可减量或间歇用药，例如服两周停两周，或服10日停10日。,推荐用于有轻-中度肝损害以及神经和精神症状的WD患者。,曲恩汀(trientine) ： 又名三乙撑四胺、triene。本药对铜的络合作用较青霉胺弱，不良反应则较青霉胺轻。1982年美国FDA指定为对不能耐受青霉胺的WD患者的用药。本药价昂，药源困难，迄今在国内仍未有销售。推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者以及不能耐受青霉胺的WD患者。,二巯丙磺酸钠,推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500mL中缓慢静滴，每日1次，6天为1疗程，连续注射6-10个疗程 不良反应：主要是消化道症状。 约5%患者于治疗早期发生短暂神经精神症状加重,二巯丁二酸钠胶囊,推荐用于有轻、中度肝损害以及神经精神症状患者 0.75-1.0g，每日2次，儿童70mg/kg.d， 分2次用，可作为长期的维持治疗 不良反应主要是消化道症状和过敏等。 约55%患者于治疗早期发生短暂的神经精神症状加重,锌制剂,疗效确切、副作用少 目前成为治疗下列类型WD的首选药物之一 症状前患者 儿童肝型（只有持续转氨酶增高）患者 妊娠患者：对胎儿无致畸作用 不能耐受青霉胺治疗者以及WD各型的维持治疗 锌剂的缺点是起效慢（46个月），严重病例不宜首选。,锌制剂,种类：葡萄糖酸锌、硫酸锌、醋酸锌、甘草锌 剂量：成人150mg/d (以锌元素计)，分3次服；5岁以下50mg/d，分2次服；515岁75mg/d，分3次服。 餐后1小时服药：避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含多量植物酸的食物 单用锌剂治疗WD，24小时尿铜量125g提示治疗量已满意,Wilson病妊娠患者治疗原则,国内指南建议： Wilson病妊娠患者在整个妊娠期应继续服药， 最好应用锌制剂治疗，若必须用青霉胺或曲恩汀应减量。 需行剖宫产者，妊娠后6周至伤口完全愈合期间，青霉胺的治疗剂量须250 mgd。 应用青霉胺的妇女不宜哺乳青霉胺有否致畸作用仍存争议，美国食品药品监督管理局(FDA)对妊娠妇女应用青霉胺的评定为D级，即有证据表明存在风险。对醋酸锌(以Galzin为代表)的致畸作用则评定为A级，即已证实无风险。,驱铜剂联合疗法,WD患者对各种驱铜药的副作用与排铜效果，个体差异悬殊。因此可结合临床症状的改变，分别测定各种驱铜剂的尿排铜量，以择排铜效果最好、副作用最小的药物。 病情进展快或晚期重症，可首选驱铜较快的二巯基丁二酸钠，配合青霉胺或硫酸锌。亦可首选排铜快的硫酸锌，配合小剂量尿排铜高的青霉胺；但二者口服时间至少应相隔2小时，以防锌离子在肠道结合，降低疗效。 长期维持和症状前纯合子的治疗应选用锌剂或和肝豆片肝豆汤。 青霉胺发生过敏反应时，可短期加泼尼松或脱敏疗法；但近年多以锌剂代之。,中药治疗,大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对WD有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。 推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及患者的长期维持治疗 单独使用效果不够满意，中西医结合治疗效果会更好,对症治疗,震颤 静止性且幅度较小的震颤：安坦，1mg，bid开始，渐加至24mg，tid；改善不明显时，加用美多巴等 姿势性震颤且粗大震颤：氯硝西泮，0.5mg qd或bid，逐渐加量，不超过2mg tid 肌张力障碍 轻者：苯海索（安坦），美多巴，吡贝地尔（泰舒达） 扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者：氯硝西泮、巴氯芬