肝豆状核变性指南-(1)(1)
46页1、肝豆状核变性(Wilson disease,WD),常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病 单基因病,致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3。 它是至今少数几种可治的神经遗传病之一 关键是早诊断、早治疗,晚治疗效果差,临床特点,WD的世界范围发病率为1/3万1/10万,致病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。WD好发于青少年,男比女稍多,发病年龄多在535岁,3岁及72岁均有(均经基因诊断证实) 。10岁以前肝脏损害居多,10岁以后神经损害多见。,WD可因各种表现就诊于各个科室 本病起病常较隐匿,临床表现又极复杂,因此临床上常无法早期确诊,以致延误治疗,致残和致死率均很高。,以黄疸、腹水等肝损害症状起病误诊为肝炎; 以浮肿、血尿起病的误诊为肾炎; 以溶血性贫血起病误诊为血液病; 以多发性骨折等骨关节损害为首发症状误诊为风湿性关节炎;类风湿性关节炎;佝偻病;病理性骨折;软骨病等。,临床表现,肝损害症状(肝型):持续性血清转氨酶增高;急性或慢性肝炎;肝硬化(代偿或失代偿); 暴发性肝衰竭(伴或不伴溶血性贫血 )。 神经症状(脑型):帕金森综合征;运动障碍:扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、
2、步态异常、共济失调等;口-下颌肌张力障碍:流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等; 精神症状。 其他类型:以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。 混合型:以上各型的组合。,铜沉积在角膜周围缘的膜后弹力层,形成棕绿色或金黄色的色素沉着,被称为 K-F 环,这是诊断肝豆状核变性的重要体征。(7岁以下患儿少见),化验检查,铜代谢相关的生化检查 血清铜蓝蛋白:正常为200500mg/L,患者200mg/L,80mg/L强烈提示WD。24小时尿铜:正常100g,患者100g 肝铜量:正常肝铜量4055g/g(肝干重),患者250g/g(肝干重) 血常规 :血小板、白细胞或/和红细胞减少 尿常规 :镜下血尿、微量蛋白尿,正确运用肝豆状核变性的诊断指标,血清 CP 正常并不能排除肝豆状核变性。 血清CP大于200mg/L的WD患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某些情况下(出生后至2岁、20%的WD基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、Menkes综合征)血清CP亦可200mg/L,须复查和鉴别; 肝豆状核变性患者的血清铜水平通常是降低的,但其非 CPN 结合
3、的游离铜往往是升高的(25g/L)。,辅助检查,肝脏检查 肝功能:可有血清转氨酶、胆红素升高或(和)白蛋白降低 B超或CT:肝实质光点增粗、结节状改变 病理:早期-脂肪增生、炎症;后期-肝硬化 脑影像学检查(CT或MRI):MRI比CT特异性更高。约85%脑型患者、50%肝型患者表现为豆状核(尤其壳核)、尾状核、中脑、脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号;不同程度的脑沟增宽、脑室扩大,中脑部位表现为“大熊猫脸”(face of the giant panda)及桥脑被盖部的“小熊猫脸”(face of the miniature panda)。有时T2相基底节区则表现为低密度,这是由于与铜交换所致的铁沉积所致。,诊 断,临床症状(锥体外系症状和/或肝脏症状) 血清CP200mg/L,24 小时尿铜100g 确切的角膜K-F 环阳性 可确诊为WD 临床症状 两条染色体都检出ATP7B突变 可确诊为WD,诊 断,对3-45岁不明原因的肝功异常者及暴发性肝衰竭患者须怀疑WD,并进行WD的相关检查 (级证据) 对疑诊脑型WD的患者应先作神经症状评估和脑MRI检查(级证据
4、) WD患者24小时基础尿铜100g(级证据) ;血清CP80mg/L是诊断WD的强烈证据;血清CP正常不能除外肝型WD的诊断(级证据) 推荐:肝实质铜量250g/g(肝干重)对WD的诊断有关键作用,但取样对象应是诊断未明以及较年轻的患者。未治患者肝铜量4050g/g(肝干重)可排除WD(级证据) 疑为WD患者,角膜K-F环必须裂隙灯检查证实(级证据) 阳性家族史对诊断WD有重要意义。推荐:对新发现WD病例的亲属尤其是一级亲属应作WD的相关项目筛查,并进行基因型或单倍体检测(级证据)。,诊 断,推荐:对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验,方法是先服青霉胺500 mg(体重不计,青霉素皮试阴性后才服),12小时后再服500 mg,当日收集24小时尿量测铜,如1600g对诊断WD有价值。成人患者此项检查其意义未定(级证据)。,基因诊断,1、 间接基因诊断 :在有先证者的情况下,可采用多态标记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断。 2、 直接基因诊断 对临床可疑但家系中又无先证者的患者,应直接检测ATP7B基因突变进行基因诊断。我国WD患者的ATP7B基因有3个突变热点,即R778L、P99
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