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肝豆状核变性指南-(1)(1)

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  • 卖家[上传人]:suns****4568
  • 文档编号:93252871
  • 上传时间:2019-07-18
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    • 1、肝豆状核变性(Wilson disease,WD),常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病 单基因病,致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3。 它是至今少数几种可治的神经遗传病之一 关键是早诊断、早治疗,晚治疗效果差,临床特点,WD的世界范围发病率为1/3万1/10万,致病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。WD好发于青少年,男比女稍多,发病年龄多在535岁,3岁及72岁均有(均经基因诊断证实) 。10岁以前肝脏损害居多,10岁以后神经损害多见。,WD可因各种表现就诊于各个科室 本病起病常较隐匿,临床表现又极复杂,因此临床上常无法早期确诊,以致延误治疗,致残和致死率均很高。,以黄疸、腹水等肝损害症状起病误诊为肝炎; 以浮肿、血尿起病的误诊为肾炎; 以溶血性贫血起病误诊为血液病; 以多发性骨折等骨关节损害为首发症状误诊为风湿性关节炎;类风湿性关节炎;佝偻病;病理性骨折;软骨病等。,临床表现,肝损害症状(肝型):持续性血清转氨酶增高;急性或慢性肝炎;肝硬化(代偿或失代偿); 暴发性肝衰竭(伴或不伴溶血性贫血 )。 神经症状(脑型):帕金森综合征;运动障碍:扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、

      2、步态异常、共济失调等;口-下颌肌张力障碍:流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等; 精神症状。 其他类型:以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。 混合型:以上各型的组合。,铜沉积在角膜周围缘的膜后弹力层,形成棕绿色或金黄色的色素沉着,被称为 K-F 环,这是诊断肝豆状核变性的重要体征。(7岁以下患儿少见),化验检查,铜代谢相关的生化检查 血清铜蓝蛋白:正常为200500mg/L,患者200mg/L,80mg/L强烈提示WD。24小时尿铜:正常100g,患者100g 肝铜量:正常肝铜量4055g/g(肝干重),患者250g/g(肝干重) 血常规 :血小板、白细胞或/和红细胞减少 尿常规 :镜下血尿、微量蛋白尿,正确运用肝豆状核变性的诊断指标,血清 CP 正常并不能排除肝豆状核变性。 血清CP大于200mg/L的WD患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某些情况下(出生后至2岁、20%的WD基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、Menkes综合征)血清CP亦可200mg/L,须复查和鉴别; 肝豆状核变性患者的血清铜水平通常是降低的,但其非 CPN 结合

      3、的游离铜往往是升高的(25g/L)。,辅助检查,肝脏检查 肝功能:可有血清转氨酶、胆红素升高或(和)白蛋白降低 B超或CT:肝实质光点增粗、结节状改变 病理:早期-脂肪增生、炎症;后期-肝硬化 脑影像学检查(CT或MRI):MRI比CT特异性更高。约85%脑型患者、50%肝型患者表现为豆状核(尤其壳核)、尾状核、中脑、脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号;不同程度的脑沟增宽、脑室扩大,中脑部位表现为“大熊猫脸”(face of the giant panda)及桥脑被盖部的“小熊猫脸”(face of the miniature panda)。有时T2相基底节区则表现为低密度,这是由于与铜交换所致的铁沉积所致。,诊 断,临床症状(锥体外系症状和/或肝脏症状) 血清CP200mg/L,24 小时尿铜100g 确切的角膜K-F 环阳性 可确诊为WD 临床症状 两条染色体都检出ATP7B突变 可确诊为WD,诊 断,对3-45岁不明原因的肝功异常者及暴发性肝衰竭患者须怀疑WD,并进行WD的相关检查 (级证据) 对疑诊脑型WD的患者应先作神经症状评估和脑MRI检查(级证据

      4、) WD患者24小时基础尿铜100g(级证据) ;血清CP80mg/L是诊断WD的强烈证据;血清CP正常不能除外肝型WD的诊断(级证据) 推荐:肝实质铜量250g/g(肝干重)对WD的诊断有关键作用,但取样对象应是诊断未明以及较年轻的患者。未治患者肝铜量4050g/g(肝干重)可排除WD(级证据) 疑为WD患者,角膜K-F环必须裂隙灯检查证实(级证据) 阳性家族史对诊断WD有重要意义。推荐:对新发现WD病例的亲属尤其是一级亲属应作WD的相关项目筛查,并进行基因型或单倍体检测(级证据)。,诊 断,推荐:对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验,方法是先服青霉胺500 mg(体重不计,青霉素皮试阴性后才服),12小时后再服500 mg,当日收集24小时尿量测铜,如1600g对诊断WD有价值。成人患者此项检查其意义未定(级证据)。,基因诊断,1、 间接基因诊断 :在有先证者的情况下,可采用多态标记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断。 2、 直接基因诊断 对临床可疑但家系中又无先证者的患者,应直接检测ATP7B基因突变进行基因诊断。我国WD患者的ATP7B基因有3个突变热点,即R778L、P99

      5、2L和T935M,占所有突变的60%左右,根据这3个热点可建立PCR-限制性酶切分析和等位基因特异性PCR等简便快速的基因诊断方法。,鉴别诊断,主要与下列疾病相鉴别:急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病、原发性震颤、其他原因的精神异常、类风湿性关节炎、肾炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血及甲状腺功能亢进等。,治疗原则,早期治疗; 推荐:终生治疗,除非做了肝移植(级证据); 选择适当治疗方案。 推荐:脑型WD治疗前应先作神经症状评估和脑MRI检查(级证据)。 推荐:症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持疗法可用络合剂或锌剂(级证据)。 药物治疗的监测:开始用药后应检查肝肾功能、24小时尿铜、血尿常规等,前3个月每月复查1次,病情稳定后每3个月查1次。推荐:接受络合剂治疗的患者,不管用了多长时间,仍需规则地检查血常规和尿常规(级证据)。肝脾B超36个月检查1次。同时必需密切观察药物的副反应。,治疗方案,饮食治疗: 药物治疗 驱铜及阻止铜吸收的药物 对症治疗药物 中药治疗 手术治疗:脾切除和肝移植 康复及心理治疗,应采用低铜、高蛋白、高维生素、低脂饮食,每日摄铜量限制在 1.

      6、5mg 以下,避免食用含铜较多的食物,如豌豆、蚕豆、玉米等。,避免进食含铜量高的食物:豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某些中药(龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎)等。尽量少食含铜量较高的食物:小米、荞麦面、糙米。适宜的低铜食物:精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。高氨基酸或高蛋白饮食。勿用铜制的食具及用具。,驱铜及阻止铜吸收的药物,驱铜及阻止铜吸收的药物:主要有两类; 络合剂,如青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸,能强力促进体内铜离子排出; 阻止肠道对外源性铜的吸收(锌剂、四硫钼酸盐)。,D-青霉胺(penicillamine, PCA),PCA对不同类型WD患者其疗效和副反应有很大差异,故要求个体化给药, 即根据患者年龄、临床分型、病程及用药后尿排铜量等确定其服用剂量及服用持续时间。,用法,青霉素皮试阴性才可服用。剂量为7501000mg/d,最大剂量可达2000mg/d。应从小剂量(250mg/d)开始,每34天递增250mg,至尿铜量较用药前明显增高

      7、或PCA总量达10002000mg/d为止。 小儿剂量为2030mg/kg d 。维持量成人为7501 000mg/d,儿童为600800mg/d左右。 应空腹服药,最好在餐前1小时、餐后2小时或睡前服,勿与锌剂或其他药物混服。,推荐用于:除严重肢体痉挛、畸形、严重构音障碍的脑型患者及对PCA过敏的患者慎用或不用外,其它类型WD患者均适用PCA。由于PCA疗效肯定、药源充足、价较廉、使用方便,在我国目前仍作为治疗WD的主要药物。PCA主要缺点是副作用较大。,不良反应,早期有消化道症状、皮疹、发热等;长期可引起多种自身免疫疾病和血液病等 过敏反应(高热、皮疹)多在用药后几天发生,应即停药。过敏轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂量开始,逐渐加量,同时口服小剂量强的松 约37%50%患者用药早期发生神经症状加重,其中约半数患者其加重的神经症状不可逆,疗效观察和减量指标,每2-4周检测24小时尿铜 多次测定24小时尿铜量均为200-500g左右,且症状稳定,表示用量足够,可减量或间歇用药,例如服两周停两周,或服10日停10日。,推荐用于有轻-中度肝损害以及神经和精神症状的WD患者。,曲恩汀(

      8、trientine) : 又名三乙撑四胺、triene。本药对铜的络合作用较青霉胺弱,不良反应则较青霉胺轻。1982年美国FDA指定为对不能耐受青霉胺的WD患者的用药。本药价昂,药源困难,迄今在国内仍未有销售。推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者以及不能耐受青霉胺的WD患者。,二巯丙磺酸钠,推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500mL中缓慢静滴,每日1次,6天为1疗程,连续注射6-10个疗程 不良反应:主要是消化道症状。 约5%患者于治疗早期发生短暂神经精神症状加重,二巯丁二酸钠胶囊,推荐用于有轻、中度肝损害以及神经精神症状患者 0.75-1.0g,每日2次,儿童70mg/kg.d, 分2次用,可作为长期的维持治疗 不良反应主要是消化道症状和过敏等。 约55%患者于治疗早期发生短暂的神经精神症状加重,锌制剂,疗效确切、副作用少 目前成为治疗下列类型WD的首选药物之一 症状前患者 儿童肝型(只有持续转氨酶增高)患者 妊娠患者:对胎儿无致畸作用 不能耐受青霉胺治疗者以及WD各型的维持治疗 锌剂的缺点是起效慢(46个月),严重

      9、病例不宜首选。,锌制剂,种类:葡萄糖酸锌、硫酸锌、醋酸锌、甘草锌 剂量:成人150mg/d (以锌元素计),分3次服;5岁以下50mg/d,分2次服;515岁75mg/d,分3次服。 餐后1小时服药:避免食物影响其吸收,尽量少食粗纤维以及含多量植物酸的食物 单用锌剂治疗WD,24小时尿铜量125g提示治疗量已满意,Wilson病妊娠患者治疗原则,国内指南建议: Wilson病妊娠患者在整个妊娠期应继续服药, 最好应用锌制剂治疗,若必须用青霉胺或曲恩汀应减量。 需行剖宫产者,妊娠后6周至伤口完全愈合期间,青霉胺的治疗剂量须250 mgd。 应用青霉胺的妇女不宜哺乳青霉胺有否致畸作用仍存争议,美国食品药品监督管理局(FDA)对妊娠妇女应用青霉胺的评定为D级,即有证据表明存在风险。对醋酸锌(以Galzin为代表)的致畸作用则评定为A级,即已证实无风险。,驱铜剂联合疗法,WD患者对各种驱铜药的副作用与排铜效果,个体差异悬殊。因此可结合临床症状的改变,分别测定各种驱铜剂的尿排铜量,以择排铜效果最好、副作用最小的药物。 病情进展快或晚期重症,可首选驱铜较快的二巯基丁二酸钠,配合青霉胺或硫酸锌。亦可首选排铜快的硫酸锌,配合小剂量尿排铜高的青霉胺;但二者口服时间至少应相隔2小时,以防锌离子在肠道结合,降低疗效。 长期维持和症状前纯合子的治疗应选用锌剂或和肝豆片肝豆汤。 青霉胺发生过敏反应时,可短期加泼尼松或脱敏疗法;但近年多以锌剂代之。,中药治疗,大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对WD有效,少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛,其他不良反应少。 推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及患者的长期维持治疗 单独使用效果不够满意,中西医结合治疗效果会更好,对症治疗,震颤 静止性且幅度较小的震颤:安坦,1mg,bid开始,渐加至24mg,tid;改善不明显时,加用美多巴等 姿势性震颤且粗大震颤:氯硝西泮,0.5mg qd或bid,逐渐加量,不超过2mg tid 肌张力障碍 轻者:苯海索(安坦),美多巴,吡贝地尔(泰舒达) 扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者:氯硝西泮、巴氯芬

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