内科学脂肪性肝病

医院消化科,脂肪性肝病,脂肪性肝病(fatty liver disease)是指脂肪(主要是甘油三酯)在肝脏过度沉积的临床病理综合征。,非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoho1ic fatty liver disease，NAFLD) 酒精性脂肪性肝病 (alcoholic fatty livetdisease),非酒精性脂肪肝,概况,非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪性肝病以及由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化。 胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。 随着肥胖和糖尿病的发病率增加，NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一。,脂肪性肝病：日益严重的世界性健康问题,Targher G,Arcaro G.Atherosclerosis.2007;191(2):235-40 Yiu DC. Hepatology 2004;40(Suppl 1): :582A Fan JG. J Hepatol .2005;43(3)：508-14 Chen CH.J Clin Gastroentero.2006;40(8): 745-752 曾民德.中国实用内科杂志.2007;27(1):21 YJ Zhou.World J Gastroenterol. 2007;13(47):6419-24,NAFLD：非酒精性脂肪肝 AFLD： 酒精性脂肪肝,Russo MW, Jacobson IM. Hospital Physician. 2002, 67:36-41. Patrick L. Alternative Medicine Review. 2002, 7: 276-291.,引起NAFLD的常见的危险因素,疾 病,肥胖症 高脂血症 2 型糖尿病,在相关疾病患者中NAFLD的患病率(%),3098 2160 2178,NAFLD的病程进展与代谢综合征密切相关,肥胖人群,1.Patrick L. Altern Med Rev.2002;7:276-291 2.Fan JG, et al. JGH.2007;22:794-800,单纯性脂肪肝,肝硬化,肝病残疾和死亡,纤维化,代谢综合征,2型糖尿病,心脑血管事件 肝外恶性肿瘤,脂肪性肝炎,10-40%,50,15-30%,30-40%,50,肝细胞内脂质特别是甘油三酯沉积是形成NAFLD的一个先决条件,不完全明确，可能与下列几个环节有关 脂质摄人异常：高脂饮食、高脂血症以及外周脂肪组织动员增多，促使游离脂肪酸(FFA)输送人肝脏增多 线粒体功能障碍，FFA在肝细胞线粒体内氧化磷酸化和p氧化减少，转化为甘油三酯增多 肝细胞合成FFA和甘油三酯增多 极低密度脂蛋白(VLDL)合成不足或分泌减少，导致甘油三酯运出肝细胞减少,胰岛素抵抗 脂肪酸,脂肪变,脂质过氧化作用,非酒精性脂肪性肝炎,“二次打击”学说,第一次打击,第二次打击,肝脏铁, 瘦素, 抗氧化剂缺乏, 肠道细菌,代谢综合征,代谢综合征是指伴有胰岛素抵抗的一组疾病(肥胖、高血糖、高血脂、高血压、高胰岛素血症等)的聚集 是NAFLD患者存在脂肪性肝炎的重要预测因子（5项满足3项） 肥胖症：腰围90cm (男性)，80cm (女性)，和（或）BMI 25kg/m2 甘油三酯（TG）增高：血清TG1.7mmol/L，或已诊断为高TG血症 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低：HDL-C1.03mmol/L (男性)，1.29mmol/L (女性) 血压增高：动脉血压130/85mmHg或已诊断为高血压病 空腹血糖（FPG）增高：FPG5.6mmol/L或已诊断为2型糖尿病,病理,NAFLD的病理改变以大泡性或以大泡性为主的肝细胞脂肪变性为特征 根据肝内脂肪变、炎症和纤维化的程度 单纯性脂肪性肝病 脂肪性肝炎 脂肪性肝硬化,病理,临床表现,起病隐匿，发病缓慢，常无症状 少数患者可有乏力、右上腹轻度不适、肝区隐痛或上腹胀痛等非特异症状 严重脂肪性肝炎可出现黄疸、食欲不振、恶心、呕吐等症状 常规体检部分患者可发现肝脏肿大 发展至肝硬化失代偿期则其临床表现与其他原因所致肝硬化相似,实验室检查,血清转氨酶和-谷氨酰转肽酶水平正常或轻、中度升高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高为主,影像学检查,影像学确认肝脏脂肪变性 腹部超声：满足3项中的2项者视为脂肪肝 肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏 肝内管道结构显示不清 肝脏远场回声逐渐衰减 CT：肝脏密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于1.0。 轻度：肝/脾CT比值0.7者 中度：肝/脾CT比值0.7但0.5者 重度：肝/脾CT比值0.5者,肝组织活检,仍然是确诊NAFLD的主要方法 对鉴别局灶性脂肪性肝病与肝肿瘤、某些少见疾病如血色病、胆固醇酯贮积病和糖原贮积病等有重要意义 是判断预后的最敏感和特异的方法。,诊断,临床诊断标准为：凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g。 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪性肝病的特定疾病。 除原发疾病的临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。 可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂代谢紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。 血清转氨酶和-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以ALT增高为主。 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪性肝病的影像学诊断标准。 肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。,治疗-针对病因-重要措施,减肥和运动可改善胰岛素抵抗，是治疗肥胖相关NAFLD的最佳措施。实施热卡及脂肪(特别是饱和脂肪酸)摄入限制，使体重逐步下降(每周减轻1kg左右)，但注意过快体重下降可能会加重肝损害，应在减肥过程中监测体重及肝功能。运动锻炼要足量、要坚持。 对高脂血症者饮食限制及结构调整是主要措施。 降脂药的使用应慎重，因降血脂药会驱使血脂更集中在肝脏进行代谢，常会导致肝细胞的进一步损害。一般认为降脂药只用于血脂升高明显者，用药过程中应密切监测肝功能情况。 对糖尿病患者应积极控制血糖。,药物治疗,保肝药物（抗氧化剂） 多烯磷脂胆碱（易善复） 还原型谷胱甘肽及其前体物质（N-乙酰半胱氨酸、S-腺甘蛋氨酸） 熊去氧胆酸 甜菜碱（胆碱的自然代谢产物） 维生素E 改善胰岛素抵抗（增敏剂） 益生菌 中药 。,酒精性肝病,概述,酒精性肝病(alcoholic 1iver disease)是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。 严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。,酒精的代谢,经口摄取的乙醇80以上在上消化道被迅速吸收 其中9098在肝脏代谢,乙醇 ADH 乙醛 NAD NADH 乙醛 ALDH 乙酸 NAD NADH 乙醇O2H+ P4502E1 乙醛H2O NADPA NAPP,乙醇肝损害可能机制,乙醇的中间代谢物乙醛是高度反应活性分子，能与蛋白质结合形成乙醛一蛋白加合物(acetaldehydeprotein adduets)，后者不但对肝细胞有直接损伤作用，而且可以作为新抗原诱导细胞及体液免疫反应，导致肝细胞受免疫反应的攻击 乙醇代谢的耗氧过程导致小叶中央区缺氧 乙醇在MEOS途径中产生活性氧对肝组织的损害 乙醇代谢过程消耗NAD而使NADH增加，导致依赖NAD的生化反应减弱而依赖NADH的生化反应增高，这一肝内代谢的紊乱可能是导致高脂血症和脂肪肝的原因之一 肝脏微循环障碍和低氧血症，长期大量饮酒患者血液中酒精浓度过高，肝内血管收缩、血流减少、血流动力学紊乱、氧供减少，以及酒精代谢氧耗增加，进一步加重低氧血症，导致肝功能恶化,发病危险因素,饮酒量及时间：一般而言，平均每日摄入乙醇80g达10年以上会发展为酒精性肝硬化，但短期反复大量饮酒可发生酒精性肝炎 遗传易感因素：被认为与酒精性肝病的发生密切相关，但具体的遗传标记尚未确定。日本人和中国人ALDH的同工酶有异于白种人，其活性较低，饮酒后血中乙醛浓度很快升高而产生各种酒后反应，对继续饮酒起到自限作用； 性别：同样乙醇摄入量女性比男性易患酒精性肝病，与女性体内ADH含量较低有关； 其他肝病(如乙型或丙型肝炎病毒感染)：可增加酒精性肝病发生的危险性，并可使酒精性肝损害加重。,病理,酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。 依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为 酒精性脂肪肝 酒精性肝炎：肝细胞坏死、中性粒细胞浸润、小叶中央区肝细胞内出现酒精性透明小体(Mallory小体)为酒精性肝炎的特征 酒精性肝纤维化 酒精性肝硬化,临床表现,酒精性脂肪肝：一般情况良好，常无症状或症状轻微，可有乏力、食欲不振、右上腹隐痛或不适。肝脏有不同程度的肿大。患者有长期饮酒史。 酒精性肝炎：临床表现差异较大，与组织学损害程度相关。常发生在近期(数周至数月)大量饮酒后，出现全身不适、食欲不振、恶心呕吐、乏力、肝区疼痛等症状。可有发热(一般为低热)，常有黄疸，肝大并有触痛。严重者可并发急性肝功能衰竭。 酒精性肝硬化：发生于长期大量饮酒者，其临床表现与其他原因引起的肝硬化相似，可以门脉高压为主要表现。 可伴有慢性酒精中毒的其他表现如精神神经症状、慢性胰腺炎等,实验室检查,WBC AST/ALT12 ALP、-GT TB PT ,影像学诊断B超诊断,肝区近场回声弥漫性增强（强于脾脏和肾脏）， 远场回声衰减 肝内管道结构显示不清 肝脏轻度或中度肿大，边缘角圆钝 彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常 肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整 轻度脂肪肝： 11/（24） 中度脂肪肝： 12/（24） 重度脂肪肝： 12/（24）5,病理学检查,确定酒精性肝病及分期分级的可靠方法 是判断其严重程度和预后的重要依据 但很难与其他病因引起的肝脏损害鉴别,影像学诊断 CT,弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值1,轻度脂肪肝： 0.7肝/脾CT比值1 中度脂肪肝： 0.5肝/脾CT比值0.7 重度脂肪肝： 肝/脾CT比值0.5,临床诊断标准,有长期饮酒史,一般超过5 年，折合酒精量男性40g/d，女性20g/d，或2周内有大量饮酒史，折合酒精量80g/d ，但应注意性别，遗传易感性等因素的影响。酒精量换算公式为：g = 饮酒量(m1)×酒精含量(%)×0.8 临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征 AST、ALT、GGT、总胆红素、凝血酶原时间、缺糖转铁蛋白（CDT和平均红细胞容积(MCV) 等指标升高AST/ALT2，有助于诊断 肝脏B超或CT检查有典型表现 排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等,临床分型,轻症酒精性肝病：肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常 酒精性脂肪肝：影像学符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常 酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清胆红素增高。 酒精性肝纤维化：血清纤维化指标、肝功能、胆固醇等 酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清学改变,评估,Child-Pugh 积分系统 凝血酶原时间-胆红素判别函数(Maddrey 判别函数)： 4.6 ×PT( s) 差值+ TBIL (mg/ d1） 终末期肝病模