糖尿病肾病诊治进展(王坚)

糖尿病肾病的诊治进展,王 坚 南京军区南京总医院,主 要 内 容,糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的分期及发病机制 糖尿病肾病的治疗,In the US, diabetic nephropathy accounts for more than 40% of new cases of ESRD. USRDS 2010,美国糖尿病肾病20年的发病趋势,de Boer IH,Rue TC,Hall YN,etal.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney diseasein the United StatesJ.JAMA.2011.305(24):2532-9.,肾活检4972例，DN124例,肾活检13541例，DN588例,金波，刘志红等. 肾脏病与透析肾移植杂志；2009(2),肾活检病人中糖尿病肾病逐年增加,糖尿病肾病各阶段转归,Vupputuri S.,Nichols G.A.,Lau H.,et al. Risk of progression of nephropathy in a population-based sample with type 2 diabetesJ.Diabetes Rea Clin Pract. 2011,91(2):246-52.,主 要 内 容,糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的分期及发病机制 糖尿病肾病的治疗,糖尿病肾病分期,Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K, etal. Pathologic classification of diabetic nephropathyJ. J Am Soc. 2010 ,21(4):556-63.,如何判断糖尿病肾病的分期？,Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K, etal. Pathologic classification of diabetic nephropathyJ.J Am Soc .2010 ,21(4):556-63.,I 型 (n=16) II 型 (n=16),Biesenbach et al.; Nephrol Dial Transplant (9),1994.,糖尿病肾病的进展速率 基线时蛋白尿 500 mg/24 小时和平均 SCr 为1.0 mg/dl,糖尿病肾病的自然病程,糖尿病肾病的自然病程,影响糖尿病肾病病程的因素,Alwakeed JS,Isnani AC,Alsuwaida A,et al. Factors affecting the progression of diabetic nephropathy and its complications: a single-center experience in Saudi ArabiaJ.Ann Saudi Med. 2011,31(3):236-42.,糖尿病患者蛋白尿程度与肾功能恶化直接相关,糖尿病肾病发病机制,糖尿病 高血糖,IGF-1、NO,AGE,肾小球细胞代谢异常,肾小球血流动力学异常,入球小动脉扩张出球小动脉收缩,肾小球高压,GBM电荷失衡,PKC活化,多羟基化合物代谢,细胞凋亡,TGF-、Ang、ROS ,肾小球硬化,基因多态性,遗传因素在DN中的作用,血管紧张素转换酶（ACE）基因多态性 ID型与DN发生有关 醛糖还原酶（AR）基因多态性 E2等位基因使AR表达增加，AR活性增加使山梨醇在细 胞内大量产生 葡萄糖转运蛋白（GluT）基因多态性 使GluT1合成和活性增加 载脂蛋白（Apo）基因多态性 ApoE防止DN发生 ApoH促进DN发生,微量白蛋白尿的筛查,对一些高危人群尿中出现白蛋白，即使是在“正常”范围，其肾脏病和心血管疾病的风险也要大大增高，而且尿白蛋白在25 g/min水平，就有预测肾脏疾病风险的意义 对于一个病程超过5年的1型糖尿病和诊断为2型糖尿病患者，如果尿白蛋白在“正常”上限，肾小球肾小球滤过率的测定有助于诊断,糖尿病肾病患者肾活检病理诊断结果分析,（南京 N=104）,糖尿病肾病肾小球早期病变,肾小球肥大 弥漫系膜区增宽（系膜细胞增生，细胞外 基质积聚） GBM病变 足细胞病变 内皮细胞病变,正常对照 肾小球肥大,肾小球系膜区增宽、细胞增生、基质增加,George Jarad. JCI 2006； 116 ( 8) :2272-2279,GBM增厚、通透性增加,足细胞：肾小球滤过屏障的关键构件,足细胞,蛋白尿,足突,滤过膜,糖尿病肾病肾小球足细胞病变,A,C,B,A. 对照,B. 白蛋白尿,C. 蛋白尿,D. 大量蛋白尿,D,Su Jian, Liu Zhi-Hong,et al. 2010,(A) Comparison of podocyte density among patients with different degrees of proteinuria. (B) Correlation between the podocyte density and the degree of proteinuria. (C) Correlation between podocyte number and the degree ofproteinuria.,Su Jian, Liu Zhi-Hong,et al. 2010,足细胞：肾小球硬化的启动环节,足细胞脱落,肾小球结构破坏,早期肾小球硬化,晚期肾小球硬化,足细胞损伤,糖尿病肾病肾小球晚期病变,系膜溶解，微血管瘤形成 肾小球结节病变（K-W结节） 滲出性病变（球囊滴，纤维蛋白帽） 无肾小管的肾小球（atubular glomeruli） 肾小球硬化/间质纤维化,肾小球结节样病变（K-W结节),A：肾小球系膜区重度增宽，基质大量增生，呈多个结节样改变，系膜细 胞数减少，甚至消失（所示），外周毛细血管袢融合； B：肾小球系膜区呈结节样增宽，系膜基质疏松、淡染（所示），结节 周边可见一层或数层同心圆排列的细胞（所示）,糖尿病肾病肾小管间质病变,肾小管肥大 TBM弥漫增厚 间质炎细胞浸润 肾小管萎缩，间质纤维化,糖尿病肾病肾小管肥大的形成,高血糖 氧化应激（ROS) ATII TGFB,肾小管间质病变程度影响病人预后,Kriz W. , et al. Nephrol Dial Transplant 1998, 13: 2781-2798,肾小球硬化,肾小管间质纤维化,肾小球出入球小动脉病变,出、入球小动脉 透明变性是DN最 常见，也是最早出 现的血管病变。若 上述病变发生在40岁者，且仅限于出 、入球小动脉，需 首先排除糖尿病肾病,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,肝脏VLDL产生增加,内皮细胞,肾 脏,高脂 血症,内皮细 胞损伤,系膜 损伤,足细 胞病变,肾小球高灌注,PAI-1 产生增加,高尿酸 血症,蛋白尿,动脉粥样硬化,高凝 状态,高血压,钠水 潴留,尿酸重 吸收增多,肾脏病变,胰岛素抵抗导致肾脏损伤机制,主 要 内 容,糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的分期及发病机制 糖尿病肾病的治疗,糖尿病肾病的治疗,发病机制 治疗 人类的疗效 高血糖 严格控制血糖 已证明 高血压 降压药 已证明 肾小球高滤过 ACEI 已证明 钙阻断剂 低蛋白饮食 脂质/胆固醇 降脂药 重要的辅助治疗 AGEs 氨基胍 初步证实,糖尿病肾病的治疗,发病机制 治疗 人类的疗效 氧化应激 抗氧化剂（如VitE） 正在试验 蛋白激酶C PKC抑制剂 初步证实 TGF TGF抗体 初步证实 PKC抑制剂 醛糖还原 醛糖还原酶抑制剂 有疑问 酶/山梨醇 （如Tolrestat） GH/IGF-1 无明确疗效 不清楚,糖尿病各项控制目标,理想控制 一般控制 控制不良 血糖mmol/l(mg/dl) FPG 4.46.1(80120) 7.0(126) 7.0(126) 2hPG 4.48.0(80140) 10.0(180) 10.0(180) HbAlc(%) 6.2 6.2 8.0 8.0 总胆固醇(mmol/l) 4.5 4.5 6.0 6.0 LDL-C (mmol/l) 2.5 2.5 4.4 4.5 HDL-C (mmol/l) 1.1 1.1 0.9 0.9 甘油三酯(mmol/l) 1.5 1.6 2.2 2.2 BMI(kg/m2) 男 25 27 27 女 2426 26 血压(mmHg) 130/80 130/80 160/95 160/95,糖尿病 高血压,内皮功能 障碍,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,肾病性蛋白尿,终末期肾病,死亡,糖尿病肾病的事件链,高血脂,大血管病变,DCCT结果-控制高血糖,HbAlc(%) MBG(mg/dL) FBG(mg/dL) 强化组 7.2 155 126 常规组 9.1 230 164 强化组与常规组相比 病变进展危险度 糖尿病视网膜病变 70.3% 激光治疗 56% 微量白蛋白尿(40 mg/d) 60% 临床蛋白尿(300 mg/d) 54% 糖尿病神经病变 64%,强化治疗组糖尿病肾病危险度下降(DCCT),一级预防组 二级预防组 合计 1.微量蛋白尿 34% 43% 39% (UAE40 mg/d) 2.持续(2次)微量蛋白尿 56% 61% 60% 3.明显微量蛋白尿 39% 56% 51% (UAE100 mg/d) 4.持续(2次)明显微量蛋白尿 54% 67% 65% 5.临床蛋白尿 44% 56% 54% (UAE300 mg/d) 6.严重肾病 (UAE300 mg/d, Cr70 ml/min/1.73m2)强化组2例，常规组5例,UKPDS结果：控制血糖,强化治疗组 总的糖尿病相关终点 12% 心肌梗塞 16% 微血管病变终点