病理生理学-应激课件

应 激 stress,一 . 概述： .概念: 机体在受到各种因素刺激时所出现的非特异性全身反应。 .应激原(stressor)： 1.外环境的因素：物理、化学、生物等。 2.机体内在的因素：自稳态失衡 3.心理社会环境的因素： 一种因素要成为应激原必须有一定的强度，而且不一定是单一因素起作用的。,.应激反应的基本过程： 全身适应综合征 （general adaptation syndrome,GAS）： 应激原持续作用于机体，可表现为一个动态的连续的非特异性反应，甚至最终导致内环境紊乱和疾病发生。 1.警觉期(alarm stage):快速动员期 2.抵抗期(resistance stage):适应阶段 3.衰竭期(exhaustion stage):内环境紊乱 GAS体现了应激反应的全身性及非特异性。,二. 应激反应的基本表现： . 应激的神经内分泌反应： 1.蓝斑去甲肾上腺素能神经元-交感肾上腺髓质系统( LC-NE ) ： . LC-NE基本组成单元： 去甲肾上腺素能神经元、交感-肾上腺髓质系统,边缘中脑 边缘皮质 促进内啡肽释放 海马结构 杏仁复合体 脑桥蓝板 下丘脑室旁核 (去甲肾上腺素能N元) (CRHN元) CRH 脊髓侧角 腺垂体(ACTH) 交感神经 肾上腺皮质(GC) 肾上腺髓质(儿茶酚胺) 蓝板去甲肾上腺素能神经元交感 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(HPA) 肾上腺髓质系统（LC NE）,. 应激时的基本效应： . 中枢效应：可引起兴奋、警觉、紧张、 焦虑的情绪反应； 启动HPA系统。,.外周效应：儿茶酚胺、交感N活动增强 防御作用：血液重新分布， 提高心输出量和血压， 扩张支气管， 促进糖原及脂肪分解， 影响其他激素分泌等。 不利影响：腹腔内脏器官缺血， 使血压升高， 心肌缺血， 促进血栓形成， 促进脂质过氧化反应等。,2.下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统(HPA): . HPA系统的基本组成单元： 下丘脑室旁核、垂体、肾上腺皮质,边缘中脑 边缘皮质 促进内啡肽释放 海马结构 杏仁复合体 脑桥蓝板 下丘脑室旁核 (去甲肾上腺素能N元) (CRHN元) CRH 脊髓侧角 腺垂体(ACTH) 交感神经 肾上腺皮质(GC) 肾上腺髓质(儿茶酚胺) 蓝板去甲肾上腺素能神经元交感 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(HPA) 肾上腺髓质系统（LC NE）,. 应激时的基本效应： . 中枢效应：释放CRH和ACTH， 调节情绪反应， 促进内啡肽的释放， 促进蓝斑-去甲肾上腺素能N元活性。,.外周效应：GC 防御作用: 提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性， 促进蛋白质分解和糖原异生、提高血糖水平， 稳定生物膜、减轻组织损伤， 抑制促炎介质的生成、释放和激活，抗炎抗过等。 不利影响： 免疫功能抑制、增加感染， 蛋白质分解过多、抑制组织再生、影响创伤愈合及生长发育， 性腺轴与甲状腺轴受抑。,3.其它激素： 内啡肽 ：镇痛、抑制交感肾上腺髓质过 度兴奋、抑制ACTH及GC的过多分泌。 胰高血糖素 ：糖原分解、糖异生， 使血糖 。 醛固酮、ADH ：有利于应激时血容量保存。 胰岛素 ：糖原合成，使血糖 。,. 应激的细胞体液反应： 1. 热休克蛋白(heat-shock protein,HSP ): . 热休克蛋白概念与特点： 概念：热应激（或其他应激）时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质。（也称应激蛋白） 特点：诱导的非特异性， 存在的广泛性， 结构的保守性， 细胞内发挥作用，属于非分泌型蛋白质。,.热休克蛋白基本组成： 诱生型：由各种应激原诱导生成。 结构型：为细胞结构蛋白，正常时即存 在于细胞内。 HSP结构： ATP酶结构域 基质识别结构域 （高度保守区） （可变区） N C 蛋白酶敏感位点 HSF,HSP合成： 受损蛋白质 ATP酶 N端 C端 基质识别 HSP HSF 细胞浆 HSF三聚体 P 核 5 HSF三聚体 P DNA HSP基因 HSE HSP,.热休克蛋白的功能： 诱生型HSP：修复或清除受损蛋白质。 结构型HSP：“ 分子伴娘” 作用帮助新生肽链的正确折叠，稳定新生蛋白质三维结构和正确移位。 HSP维持细胞内蛋白质自稳（修复、清除、折叠、移位），从而在蛋白质水平上起防御保护作用。,2. 急性期反应蛋白 (acute phase protien,AP): . 急性期反应蛋白概念与特点： 概念：感染或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这些蛋白质称为急性期反应蛋白。 特点：诱导的非特异性； AP种类多，功能广泛；存在于血浆中，正常时血中AP含量少；属于分泌型蛋白质。,.急性期反应蛋白主要来源： 主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞可产生少量AP。,.急性期反应蛋白的构成与生物学功能： 蛋白酶抑制剂 抑制蛋白酶对组织细胞损伤。 C反应蛋白（ CRP ）清除异物和坏死组织、 抗感染与抗损伤。 铜蓝蛋白抑制自由基产生、结合Cu2+。 结合珠蛋白、血红素结合蛋白结合、运输功能。 凝血蛋白类增强机体的抗出血能力。 补体加强机体抗感染能力。 3.细胞因子：IL-1、IL-6等。,三. 应激时机体的代谢功能变化： . 代谢变化： 分解代谢增加，合成代谢下降，代谢率明显升高。 糖代谢：糖原的分解及糖异生，血糖 。 蛋白质代谢：分解代谢增强，出现负氮平衡。 脂肪代谢：脂肪分解增加，游离脂肪酸、甘油三酯和酮体增加。 代谢变化为机体提供了足够的能源，血浆中氨基酸的升高为机体合成AP及HSP提供了原料。但持续应激状态使机体能源大量消耗，消瘦、贫血、抵抗力下降、创面愈合迟缓。,. 消化系统变化：可引起应激性溃疡 概念： 严重的应激状态下所出现的胃、十二指肠粘膜的急性损伤，其主要表现为胃及十二指肠粘膜的糜烂、溃疡、出血。,发生机制： 粘膜缺血：粘膜细胞受损，胃腔内H向粘膜内的反向弥散；粘膜细胞能量代谢障碍，碳酸氢盐及粘液生成减少，粘膜屏障破坏；粘膜内H不能被血中HCO-3中和。 GC作用：抑制胃粘液的合成和分泌；粘膜细胞的蛋白质合成减少，分解增加，粘膜屏障功能削弱。 其它因素：如酸中毒、胆汁逆流、胃粘膜合成前列腺素减少等。,.心血管系统变化： 常与高血压、心肌梗塞、心律失常、动脉粥样硬化、脑血管意外关系较密切。 高血压： 交感-肾上腺髓质系统兴奋及肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋； 糖皮质激素分泌增加，使平滑肌对儿茶酚胺敏感性增高。 这些可引起外周阻力增加，心输出量增加，水、钠潴留而使血压升高。,. 免疫系统变化：免疫功能障碍 1.免疫抑制机制： 糖皮质激素的大量释放，可抑制抗体、细胞因子的生成及NK细胞的活性，对免疫系统具有强烈抑制作用。 儿茶酚胺大量释放可抑制淋巴细胞增殖；其自身氧化产生氧自由基引发脂质过氧化反应，产物丙二醛(MDA)是一种非特异性免疫抑制剂。 免疫抑制可引起严重感染和肿瘤发生。,2.自身免疫病机制： 分枝杆菌HSP65与人HSP60结构高度同源，感染后体内产生HSP65抗体和T淋巴细胞，与机体HSP60及角蛋白、DNA结合蛋白发生免疫反应，从而导致自身免疫性疾病发生（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、胰岛素依赖性糖尿病）。,.血液系统变化：血液应激综合征 ( hematologic stress syndrome) 凝血活性增高：白细胞、血小板、纤维蛋白原、凝血因子、 。 纤溶活性增高：纤溶酶原激活物、血浆纤溶酶原、抗凝血酶 。 血浆粘度增高，红细胞沉降率增快。 有利方面：抗感染、抗损伤、抗出血。 不利方面：促进血栓、DIC发生。,. 中枢N·S变化 ：老年性痴呆 阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD) 它是一种神经系统退行性疾病，主要病理改变为大脑皮层弥散性萎缩、神经纤维缠结，神经细胞间有大量不溶性- 淀粉样蛋白（-amyloid protein，A）沉积，它来自于- 淀粉样前体蛋白（ - APP）。病人表现为记忆力减退、学习能力下降、行为改变等。 研究表明：老年性痴呆是遗传因素及环境因素共同作用的结果，而应激可能在其中发挥重要作用。,细胞因子IL-1、IL-6可促进- APP基因表达； - APP基因的5调控区具有热休克元件HSE的核心序列，表明- APP表达受到HSF的调控； 神经细胞间还发现有急性期蛋白存在（如蛋白酶抑制剂、C-反应蛋白、补体等） 。 因此细胞因子、热休克蛋白及急性期蛋白在 A 沉积中可能发挥重要作用。,四. 应激生物学意义： 应激反应是机体在生命进化过程中获得的一种防御适应反应，它的目的是动员体内力量去抗衡、清除各种应激原刺激所产生损伤，维持内环境稳定。 积极意义：物质分解提供能量，器官功能的适应性调整心脑肺功能加强；保护性物质大量增加急性期反应蛋白、热休克蛋白等。 损伤性：能量物质消耗，心脏负荷增加，免疫功能下降、肾肠胃损害、DIC等。,