药物效应动力学_3 (2)课件
第三章 药物效应动力学,药代动力学,药物的基本作用 药物剂量与效应关系 药物与受体,药效学：研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用“量”的规律的科学,药物效应动力学,第一节 药物的基本作用,药物作用（action） 药物对机体产生的初始作用 是过程，是动因 药理效应（effect） 初始作用引起的机体功能、形态等改变 是继发的，是结果 提高是兴奋，降低是抑制,一、药物作用与药理效应,血管收缩 心率加快 血压升高,NE,-R,药物作用,药理效应,药物作用与药理效应,两个概念习惯上不做严格区分 同时存在则有逻辑先后,先,后,因,果,非特异性作用: 少数药物，通过改变体表或体内细胞内外环境的理化性质而发挥作用，如抗酸、脱水等 特异性作用: 大多数药物，通过不同机制参与或干扰靶器官(细胞)的特定生物化学过程而发挥作用,药物作用的特异性分类,药理效应的选择性,概念：同一剂量药物对机体一种或多种功能的影响 药物分布不均 药物与组织亲和力不同 组织结构不同 生化过程有差异 特异性强、选择性高副作用少 特异性弱、选择性低副作用多,阿托品特异性作用于M受体，但对多个组织器官有影响，选择性低,局部作用和全身作用,局部作用：药物（被吸收进入血液之前）对其所接触组织的直接作用 全身作用：药物进入血液循环后，分布到全身各部位引起的作用；也称吸收作用或系统作用 是否“预期” ：治疗作用和不良反应,二、治疗效果与治疗作用,治疗效果：药物作用的结果有利于改变病人的生理生化功能或病理过程，使患者机体恢复正常,对因治疗 对症治疗 病因未明，无法根治 危重急症病人,急则治其标，缓则治其本，标本兼治,用药过程产生的与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应,副反应(Side reaction) 治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用 特点：与治疗作用同在，常用剂量发生 是药物本身固有，多数可以自行恢复 无法避免，可以预知和设法纠正 发生原因：药物选择性低，作用广泛 随用药目的的改变而改变,三、不良反应,口干,唾液分泌,扩瞳,抑制瞳孔括约肌,心率,解除迷走神经对心脏的抑制,解痉,内脏平滑肌松弛,阿托品,后果一般比较严重 急性毒性：呼吸、循环、神经 慢性毒性：肝、肾、骨髓、内分泌等 三致（致癌、致畸、致突变，特殊毒性） 可以预知，可以避免 急性毒性研究：大剂量单次给药 慢性毒性研究：常规剂量，长时间使用,毒性反应(Toxic reaction) 剂量过大、蓄积和长期用药时发生的危害反应,后遗效应：停药后血药浓度降至有效浓度一下残存的药理效应 停药反应：突然停药原疾病复发或加剧，又称回跃反应 变态反应：免疫反应的一种，又称过敏反应；与药物效应和剂量无关，难预知 特异质反应：个体对药物反应超常敏感，与原有的药理作用一致，严重程度与剂量相关，不可预测 继发反应：又称治疗矛盾，是指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，是治疗剂量下治疗作用本身带来的后果,第二节 药物剂量与效应的关系,药物的构效关系 药物的时效关系 药物的量效关系,药理效应与剂量在一定范围内成比例，称量效关系 药物剂量、药物浓度为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线,一、量效关系和量效曲线,量反应与及其量效曲线,量反应：随药物剂量或浓度增加，效应强弱连续增减，可用具体数量或最大反应的百分率表示，称量反应 血压、血糖等变化 最小有效量：能够引起效应的最低浓度 最大效应：不随剂量继续增强的效应，也称效能 半最大有效浓度：引起50%的最大效应时的浓度,log药物浓度,效应强度,100%,最大效应：增加剂量不再增强效应，又称效能,50%,最小有效量：能够引起效应的最低浓度,半数有效浓度：引起50%最大效应的浓度,量效曲线的表现形式,效价强度：能够引起等效反应（50%）的相对浓度,药理效应随剂量或浓度的变化不呈连续量的变化，表现为反应性质的变化 阳性/阴性,死亡/生存等 研究对象为群体，纵坐标为阳性反应百分率,质反应及其量效曲线,100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图 100名受试者同时给予某一剂量是该效应的发生率,敏感,不敏感,正常,质反应及其量效曲线,治疗作用和毒性作用的质反应量效曲线,ED50：50%实验动物出现阳性反应的剂量 LD50：50%实验动物死亡的剂量 药物LD50ED50之比值叫作该药的治疗指数(therapeutic index,TI) 通常以TI的大小来衡量药物的安全性 安全范围：LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之间的距离,治疗指数与安全范围,ED50,LD50,效应曲线,毒性曲线,ED50,LD50,A药,B药,ED95,LD5,ED95,LD5,治疗指数？or安全范围？,治疗窗(Therapeutic Window) 产生治疗效应的药物浓度范围 适应多数人，少数可有毒性或无效,极量：一定时间内，病人服药或注射药水最大限度的剂量,剧毒药物常有极量(maximal dose)限制 一次量、一日量、疗程总量 单位时间内用药量(一般指静脉滴注速度),第三节 药物与受体,早在1878年Langley即提出有关受体的假说 受体的存在已证实，并深入了解其功能 受体学说是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论,内源性配体,Receptor,药物,一 受体与配体,介导细胞信号转导的功能蛋白质，识别、结合、放大、触发 是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，细胞膜、胞浆或胞核 结合位点或受点:由一个或数个亚单位组成，形成分子上的特殊立体构型,受体(receptor),配体(1igand)：与受体结构互补,并能与之结合的物质称为该受体的配体(离子、化合物、多肽等),结合部位：受点 催化部位(catalytic domain)：具有催化功能，有的受体本身不包含催化部位，偶联具有催化功能的酶 抗原部位：体内生成的相应抗体可与此部位结合，从而影响受体功能 非特异结合部位：能与并非其配体的物质结合,受体的部位,受体各有特异的结构和构型 受体上有多种功能部位,受体的特性,灵敏性：与低浓度配体结合即产生显著的效应 特异性：对配体的识别具有结构要求 饱和性：受体数目一定 竞争性：同一受体的同类配体有竞争性 可逆性：通常是可逆的（不可逆可能产生毒性） 多样性：存在多种亚型，分布于不同的组织 可调节性：向上调节，向下调节,药物就是一种配体，只能和相应的受体相结合，这是药物作用特异性的根本原因 受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的 多数药物与配体结合是可逆的；少数共价结合不可逆,配体,1930s,占领学说：结合产生效应，效应与结合数量呈正比 1950s-60s 修正占领学说：产生效应需要亲和力，也需要内在活性 备用受体学说：不可逆结合或丧失部分受体不立即影响最大效应 速率学说：药物效应与其结合受体的速率呈正比 1970s，变构学说（二态学说）：受体在活性与非活性态间动态平衡，相互转化 1977，能动受体学说，受体微观变化与药理反应关联,二、受体学说的发展,三、受体与药物的相互作用,药物受体结合：,根据占领学说：,当 D=0时，E = 0 当 DKD时，1R/DR，E = Emax 当 D=KD时,DR=1/2RT,E =50% Emax,KD是？,KD是引起最大效应50%(50%受体被占领)时的药物浓度 KD与药物受体亲和力成反比 pD2=-lgKD，亲和力指数，与亲和力呈正比,产生药物效应要有亲和力，还要有内在活性(0««1) 亲和力与内在活性共同决定药理效应,亲和力与内在活性,内在活性不同 亲和力相同,内在活性相同 亲和力不同,亲和力与内在活性,四、作用于受体的药物分类 激动药与拮抗药,药物类型 亲和力 内在活性 激动药 + =1 (部分激动药) + 01 拮抗药 + = 0,Agonist + antagonist,Increased agonist + antagonist,类型 受体 可逆性 对激动剂的影响 竞争性 相同 可逆 平行右移(亲和力) 非竞争性 不同 不可逆 右下移(亲和力与活性),拮抗剂：竞争性与非竞争性,A,A+B,A+B+B,A,A+B,A+B+B,激动药与部分激动剂,五、受体类型,G-蛋白偶联受体 门控离子通道型受体 酪氨酸蛋白激酶受体 细胞内受体 其它酶类受体,蛋白结构、信号过程、效应性质、受体分布等,G-蛋白偶联受体,与GTP结合调节蛋白偶联 基本分为兴奋型和抑制型 7个跨膜螺旋；三个亚基，与GDP结合 受体-G蛋白-信号级联放大,GTP GDP,受体,G蛋白,配体门控通道受体,配体门控与电压门控 结合部位与离子通道 4次/亚单位，4-5个亚单位 每个亚单位4次跨膜,酪氨酸蛋白激酶受体,胞外结合，胞内效应 自身磷酸化活化 自身酪氨酸残基磷酸化 底物酪氨酸残基磷酸化,甾体激素、甲状腺素、VitD、 VitA等 胞浆受体:二聚体化，进入胞浆 胞核受体（转录因子）：激素是调节物,细胞内受体,Effect,六、细胞内信号转导,第一信使 激素、递质、细胞因子等胞外信使物质 大多不进入胞内 第二信使 第一信使作用后产生的信息分子 放大、分化、整合、传递等 第三信使 细胞核内外信息传递的物质 生长因子、转化因子等,常见的第二信使,环磷腺苷(cAMP) 环磷鸟苷(cGMP) 肌醇磷脂(Phosphatidylinositol) 钙离子(Calcium),七、受体的调节,脱敏：长期用药后，组织和细胞对激动药的敏感性和反应性下降 特异性脱敏与非特异性脱敏 向下调节(Down regulation) 增敏：激动药下降或长期使用拮抗剂后敏感性和反应性增强 向上调节(Up regulation),向上调节向下调节只涉及受体密度变化,Thanks,
