血液系统药物课件

第29章 作用于血液和造血系统的药物,Department of Pharmacology Tel: 81340203 (O),Drugs acting on the blood and hematopoietic system,主讲：李悦山 教授,第一节 概述,(1) 抗凝血药 (anticoagulants) (2) 纤维蛋白溶解药 ( fibrinolytics ) (3) 抗血小板药 (antiplatelet agents) (4) 促凝血药 ( coagulants ) (5) 抗贫血药 ( agents used in anemia ) 升高白细胞药物,一. 体内的凝血系统和纤溶系统 外源性凝血系统 内源性凝血系统 (因子释出) ( XII因子活化) 纤溶酶原 凝血酶原 凝血酶 血浆激活物 组织激活物 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 纤溶酶 聚合 稳定的纤维蛋白多聚体 FDP (凝胶态纤维蛋白),（凝血酶）,（纤维蛋白）,第二节 抗凝血药(anticoagulants),肝素（heparin） 低分子量肝素 (46.5 kDa) 香豆素类 枸橼酸钠,干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物， 用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。,一. 肝素（heparin）,【结构与来源】,由猪小肠粘膜、肝和牛肺提取。 大分子粘多糖 分子量为530 kDa，平均12 kDa 带大量负电荷，强酸性。,D-葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺交替排列,【体内过程】 口服不吸收，静脉滴注给药。 抗凝活性t1/2与剂量有关，剂量大，t1/2长。 肝、肾功能障碍时，t1/2延长， 个体差异大。 作用维持3-4h。 单核-吞噬细胞破坏、分解。,【药理作用】 1. 抗凝作用 起效快 指标：凝血时间、凝血酶时间（TT）延长 凝血酶原时间（PT）延长。 机制： 与抗凝血酶III （AT-III）结合， 加速AT-III 对多种凝血因子的灭活 ? 如 II 、 XII、 XI 、IX 、X。,AT-III 特点: 蛋白酶抑制剂, 维持凝血-纤溶平衡， 有Arg-Ser（精氨酸-丝氨酸）肽活性部位， 形成AT-凝血酶复合物 凝血酶灭活。,抗凝特点： 体内、体外均有效，强大、迅速。,2. 抗动脉硬化： 降脂作用：促内皮细胞释放脂蛋白酯酶，水解乳糜微粒及VLDL。 抗炎作用：抑制炎症介质、炎细胞。 抑制血管平滑肌增生。 抑制血小板聚集保护动脉内皮细胞：与内皮亲和力高，增加内皮负电荷，抑制血小板聚集、黏附。,【临床应用】 1. 血栓性疾病 如 周围动脉栓塞，肺栓塞，静脉栓塞。 2. DIC： 脓毒血症、胎盘早期剥离、恶性肿瘤等。 3. 防治心肌梗死、脑梗塞： 可预防高危患者发生静脉血栓，预防大面积心肌梗死后动脉栓塞。PTCA。 4. 手术抗凝： 心导管检查；体外循环，血液透析等。,【不良反应】 1. 自发性出血： 5%10%。 表现：粘膜出血、关节腔、伤口出血等。 2. 血小板减少，少数过敏反应。 3. 骨质疏松，脱发。 防治：控制剂量及监测凝血时间。 出血严重，iv 硫酸鱼精蛋白（强碱性）， 与肝素结合成稳定的复合物，而失活。,禁忌症： heparin过敏者、出血倾向者、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、 细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、 先兆流产及产后、内脏肿瘤、外伤及术后等患者。,特点： 1、抗凝作用与肝素相似， 抗Xa作用强， 对凝血酶影响小。 出血危险减少。 2、不易引起血小板减少，并发症少。,二. 低分子量肝素 (4 6.5 kD),（low molecular weight heparins， LMWH）,3、可皮下注射，或IV， 4、维持时间长，IV：12h，皮下：24h， 5. t1/2长，比肝素长2-4倍。 6、个体差异小，剂量易掌握。 7、应用：不稳定性心绞痛、心肌梗死， 术后血栓， 体外循环等。,目前临床常用的LMWH制剂： 依诺肝素（enoxaparm）， 替地肝素（tedelparin）， 弗希肝素（fraxiparin）， 洛吉肝素（logiparin）， 洛莫肝素（lomoparin）等。,肝素和LMH的区别,三. 水蛭素（hirudin）和重组水蛭素： 作用: 强效、特异抑制凝血酶， 抗凝 抑制纤维蛋白结合凝血酶，溶栓， 抑制血小板聚集， 抗栓。 应用： 预防术后血栓，PTCA再狭窄， 急性心肌梗死，不稳定型心绞痛，DIC。,四. 香豆素类（口服抗凝药）,基本结构：4-羟基香豆素， 口服有效，,双香豆素(dicoumarol) 华法林(warfarin, 卞丙酮香豆素) 醋硝香豆素( 新抗凝 ) 抗凝机制: 对抗VitK，阻止II、VII、 IX、X在肝内羧化，无活性前体 合成障碍。,抗凝特点： 体内抗凝, 体外无效。 中效, 起效慢（8-12h起效, 1-3d高峰）， 维持久（3-5d）, 华法林 100%吸收。 临床应用： 防治血栓性疾病。起效慢，监测。,不良反应： 出血倾向（Vitk对抗） 通过胎盘，致畸作用。,阿斯匹林、保泰松与香豆素类合用，抗凝作用增强。 肝药酶诱导剂：巴比妥，苯妥英钠、利福平等加速香豆素类代谢，抗凝作用降低。 食物中VitK缺乏，抗凝作用加强。,药物相互作用：,第三节 纤维蛋白溶解药（溶栓药）,( fibrinolytics, thrombolytics ),作用：溶解血栓和限制血栓增大,临床应用 急性血栓栓塞性疾病 仅能溶解新形成的纤维蛋白血栓。 不良反应 出血， 低纤维蛋白原血症。,1. 尿激酶（urokinase, UK） 直接激活纤溶酶原，血浆t1/2短，20 min。 2. 重组链激酶（rSK） 1999年国内上市 SK改良产品， t1/2 是UK的3倍。 3. 组织型纤溶酶原激活因子（t-PA） 或重组型t-PA (rt-PA) 4. 阿尼普酶 乙酰化纤溶酶原+链激酶复合物。t1/2长。,6. 葡萄球菌激酶（葡激酶，staphylokinase） 葡萄球菌中提取的溶栓酶。 7. 蝮蛇抗栓酶（ahylsantinfaretase） 蝮蛇毒提取的酶抑制剂。,第四节 抗血小板药 (antiplatelet agents),一、抑制血小板花生四烯酸代谢 1. COX抑制剂：阿司匹林 2. TXA2合成酶抑制剂：利多格雷 3. 升高血小板内cAMP的药物 腺苷环化酶激活剂：前列环素( PGI2 ) 磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫（潘生丁）,阿司匹林作用血小板示意图,膜磷脂,环内过氧化物,小剂量 阿司匹林,大剂量 阿司匹林,PGI2,血小板 聚集,TXA2,花生四烯酸,抗血小板聚集,(血管壁) COX (血小板),二、抑制ADP介导的血小板聚集 噻氯匹啶（ticlopidine）：强效 三、抑制凝血酶诱导的血小板聚集： 重组水蛭素（hirudin）：强效、特异 阿加曲斑：精氨酸衍生物。 四、血小板膜糖蛋白IIb/a受体拮抗剂 阿昔单抗（单克隆抗体） 拉米非班。,第五节 抗贫血药,( agents used in anemia ),常见贫血：,缺铁性贫血（iron deficient anemia, IDA） 巨幼红细胞性贫血（megaloblastic anemia, MA) 叶酸、 Vit B12（恶性） 再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA） 骨髓造血功能障碍,铁剂： 硫酸亚铁、枸橼酸铁铵，右旋糖酐铁 作用: 构成血红蛋白、肌红蛋白、 某些酶的主要成分。成人需1mg/天。 应用： 缺铁性贫血。,叶酸（folic acid）,作用： 转化为四氢叶酸后, 组成辅酶，传递一碳单位。 参与 （1）嘌呤核苷酸合成； （2）dUMP合成dTMP； （3）氨基酸代谢转化。 来源：广泛：动、植物食品， 生理需要：50g/天，食物：50-200g/天。,临床应用： 1巨幼红细胞性贫血（补充叶酸、 Vit B12） 2化疗药物引起的贫血 如 甲氨喋呤、乙胺嘧啶四氢叶酸合成,维生素B12 （Vit B12）,药理作用： 1. 参与同型半胱氨酸甲基化，促进四氢叶酸循环利用。 2. 促使琥珀酰CoA进入三羧酸循环。 缺乏VitB12 甲基丙二酰CoA积聚异常脂肪酸合成神经髓鞘脂质合成异常。,临床应用： 1. 恶性贫血 注射给药，VitB12为主，叶酸为辐。 2. 巨幼红细胞性贫血 3. 神经系统疾病的辅助治疗，如 神经炎。,重组人红细胞生成素（r-huEPO）,第六节 升高白细胞药 造血生长因子,重组粒细胞集落刺激因子（rGCSF） 增加中性粒细胞数并增强其功能 临床药物：非格司亭 重组粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(rGM-CSF) 增加粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等 临床药物：沙格司亭。,第七节 血浆代用品,1. 右旋糖酐（dextran） 中分子dextran 70，低分子dextran 40， 小分子dextran 10， 作用：提高胶渗压，扩充血容量。 2. 羟乙基淀粉,1. 肝素和双香豆素抗凝机理及特点，临床应用。 2. 为什么双香豆素只用于体内抗凝？ 3. 阿司匹林、双密达莫，前列环素，噻氯匹啶的抗血小板药理作用与应用。 4. VitB12的作用是什么？,思考题,第八节 酸碱平衡调节药 碳酸氢钠，乳酸钠，,酸碱平衡,Henderson-Hassalbach 方程式： HCO3- pHpKalg H2CO3 = 6.1 + lg = 7.4,一.血液pH,