血液科的临床药学实践及相关化疗药物合理应用课件

血液系统主要疾病的相关药物治疗 张仲苗（浙江大学医学院附属二院药剂科副主任、主任药师）,概述 定义:血液系统疾病指原发(如白血病)或主要累及血液(如缺铁性贫血)和造血器官的疾病。 分类 ：红细胞疾病:如各类贫血和红细胞增多症等。 粒细胞疾病:如白细胞减少和粒细胞缺乏症,中性粒细胞分叶功能不全,惰性白细胞综合征及类白血病反应等。,血液系统疾病分类,单核细胞和巨噬细胞疾病：如反应性组织细胞增多症、恶性组织细胞病等。 淋巴细胞和浆细胞疾病：如各类淋巴瘤、急慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤(MM)等。 造血干细胞（hemapoietic stem cell,HSC）疾病：如再生障碍性贫血、陈发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、骨髓增生异常综合征（MDS）、急性非淋巴细胞白血病以及骨髓增生性疾病（慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化）等。 脾功能亢进 出血性及血栓性疾病：如血管性紫癜、血小板减少性紫癜、凝血功能障碍、弥散性血管内凝血以及血栓性疾病等。,贫血的定义及分类,定义:指外周血中单位容积内血红蛋白浓度(Hb)、红细胞计数（RBC）和或血细胞比容（HCT）低于相同年龄、性别和地区的正常标准。 根据红细胞形态特点分类 根据贫血的病因和发病机制分类 （略）,缺铁性贫血的药物治疗,首选口服铁剂：琥珀酸亚铁、富马酸亚铁、多糖铁复合物，用法每天服元素铁150-200mg ,餐后服，忌与茶同时服用。 口服铁剂不能耐受：右旋糖酐铁、山梨醇铁、庶糖铁，一般肌注，首次注射量50mg，如无不良反应，第2次可增加到100mg，以后每周注射2-3次，直到总量注射完。所需补充铁（mg）=150-患者Hb(g/l)×体重(Kg) ×0.33 治疗效果：网织红细胞逐渐上升，7天左右达高峰；血红蛋白于2周后上升，1-2个月后可恢复正常，血红蛋白完全正常后，仍需继续补充铁剂3-6个月或待血清铁蛋白50ug/L后再停药。,铁剂主要不良反应,注射部位有疼痛感，注射过快可引发低血压，过敏，易过量中毒。 严重肾功能减退者禁用，必需静注时，应缓慢，防止漏出静脉外。,巨幼细胞贫血的药物治疗,血清叶酸3ng/ml, 维生素B12100ng/ml 治疗原则：缺什么补什么 叶酸的补充：口服叶酸5-10mg，每日3次；胃肠道不吸收者可肌注亚叶酸钙5-10mg，每日1次；直到Hb恢复正常。 维生素B12的补充：每日肌注100-500ug，直到Hb恢复正常；对恶性贫血需终生替代治疗，每月肌注1次。 应注意钾盐及铁剂的补充,再障的药物治疗,雄激素:大剂量雄激素对慢性再障有效,对重型再障无效.起效时间在用药2-3个月后.常用十一酸睾酮,口服40mg,每日3次;肌注,首次1g,以后每15天肌注0.5g. 免疫抑制剂:大剂量甲强龙、大剂量静脉丙球、ALG（静滴马4-20mg/kg/d、兔0.5-1mg/kg/d,每日或隔日1次，14日为一疗程）、ATG（静滴10-20mg/kg/24h,共5日）用于重型再障；环孢霉素(3-6mg/kg/d,浓度200-400ng/ml)一般用于慢性再障 造血细胞因子:主要用于重型再障,有G-CSF,GM-CSF,EPO,IL-11,TPO 其它：中药、中成药、西药,环孢素A的用药注意点,注意药物相互作用，本品经CYP3A4代谢 监测血药浓度：前2-3个月，每周监测1次，以后每月监测1次 一般起效时间至少用药1月，治疗时间至少6个月，最好检测T细胞免疫功能以判断疗效。 不良反应：胃肠道反应、牙龈增生、肾功能损害、高血压及电解质紊乱、面部浮肿、痤疮、肝功能损害、继发肿瘤。,溶血性贫血的药物治疗,先天性和后天性:遗传性球形细胞增多症（切脾，溶血或贫血严重时，可加用叶酸）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（停诱发药、糖皮质激素治疗）、异常血红蛋白病、海洋性贫血、PNH 陈发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）：1.输入500-1000ml6%右旋糖酐-70以阻止血红蛋白尿的发作，适用于伴有感染、外伤、输血反应和腹痛危象者；2.急性溶血可经服用或静滴5%碳酸氢钠而减轻；3.少数患者可用强的松20-30mg/d，病情缓解后减量并维持用药2-3个月。 自身免疫性溶血性贫血：主要糖皮质激素（开始1-1.5mg/kg.d，1周后红细胞上升，如治疗3周无效更换疗法，红细胞数恢复正常后维持治疗剂量1个月，逐渐减量，5-10mg维持至少3-6个月）和免疫抑制剂（用于激素和切脾无效者、脾切禁忌者、强的松需10mg/d维持者，常用硫唑嘌呤、MTX、CTX、甲基苄肼）,白细胞减少和粒细胞缺乏症的药物治疗,白细胞减少:外周血白细胞(WBC)4×109/L; 粒细胞减少症:中性粒细胞绝对数(N) 2×109/L 粒细胞缺乏症：中性粒细胞绝对数(N) 0.5×109/L,白细胞减少和粒细胞缺乏症的药物治疗,粒缺：G-CSF（2-5ug/kg.d）；GM-CSF 3-10ug/kg.d ），皮下注射 白细胞减少症：碳酸锂片(0.6-0.9g/d,分3次服，显效后改为0.4g/d，分2次服，维持2-4周);维生素B4片（10-25mg,每日3次）；鲨肝醇片（20-50mg,每日3次，4-6周为一疗程）；利血生片（20mg,每日3次，疗程1个月）；肌苷（0.2-0.6g/d，静滴，口服3次）；氨肽素片（每次1g，每日3次，用药至少4周）；硝酸一叶秋碱针（8mg,im,qd,7-14天）,MDS的药物治疗,临床分为5个类型：难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-T)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML),MDS的药物治疗,RAS：大剂量维生素B6(200mg/d)、雄激素、糖皮质激素、环孢素，仅对少数患者有效。 RAEB、RAEB-T均需化疗：年老、体质差者常采用小剂量阿糖胞苷方案（20mg/m2，24小时持续静滴，7-21天为一疗程或10-30 mg/m2 ，皮下注射，每12小时1次，14-21天为一疗程，间歇1-2周后重复使用）；对于50岁、体质较好的患者，可参照治疗急性白血病的标准联合化疗方案。其它有小剂量高三尖杉酯碱和阿克拉霉素等方案。如CAG（Ara-C+阿克拉霉素+G-CSF）方案,MDS的药物治疗,诱导分化剂：维A酸（ATRA）20-40mg/d和1，25(OH)2-D30.25-0.5ug/d 细胞因子：IFN-a，EPO，G-CSF，GM-CSF Revlimid(Lenalidomide)：MDS，髓细胞并发症MDS引起的贫血（1-2阶段） Dacogen(decitabine):地西他滨，是一类低甲基化剂（2004年3月完成3期临床）,白血病的分类,急性白血病分为急性淋巴细胞白血病(急淋白血病菌,ALL)和急性非淋巴细胞白血病(急非淋白血病,ANLL) 慢性白血病分为慢性粒细胞白血病(慢粒白血病,CGL)、慢性淋巴细胞白血病(慢淋白血病,CLL)、多毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病,白血病的分类,急淋白血病分为3亚型：L1（小细胞）、L2（大细胞）、L3（混合型） 急非淋白血病分为8亚型：M0(急性髓细胞白血病微分化型)， M1(急性粒细胞白血病未分化型)， M2(急性粒细胞白血病部分分化型)， M3(急性早幼粒细胞白血病微分化型)， M4(急性粒-单细胞白血病)， M5(急性单核细胞白血病)， M6(急性红白血病)， M7(急性巨核细胞白血病),急淋白血病的化学治疗,诱导缓解：常用VP（VCR+P）方案（儿童完全缓解率80-90%，成人完全缓解率50%），易复发。成人常需加L-门冬酰胺酶（VLP方案）或柔红霉素（VDP方案）或四种药物同时应用（VDLP），完全缓解率可提高到70-80%，对成人急淋完全后应早期巩固强化治疗，然后再继续维持治疗3-4年。老年患者可用(VDCP、VDCOP)。难治或复发用（MVLD方案）、大剂量Ara-C、VM-26等。,急淋白血病的化学治疗,巩固强化：完全缓解后巩固强化6个疗程，第1、4疗程用原诱导方案；第2、5疗程用VP-16（75mg/m2,iv,d1-d3）及Arac(100-150mg/m2,iv,d1-d7);第3、6疗程用大剂量MTX（1.5g/m2,d1,ivgtt维持24h,停药后12h以亚叶酸钙6-9mg/m2,im每6h1次，共8次）。 预防CNS白血病：诱导缓解后或同步进行，鞘内注射,每周1次，共6-8次，或每周2次，共3周MTX10mg/DXM5mg或MTX+Ara-C30-50mg/m2,急非淋白血病的化学治疗,诱导缓解：常用标准方案有DA（AA、IA）、HA，缓解率85%；HOAP缓解率60%。 M3的诱导缓解方案（染色体检查与PML/RARa基因）：双诱导（维甲酸20mg,tid,p.o.+亚砷酸10mg,ivgtt维持4h,d1-d28）；对高白细胞可采用三诱导（维甲酸+亚砷酸+蒽环类抗肿瘤药）。维甲酸不良反应：维甲酸综合征，头痛、头晕、口干皲裂、皮肤脱屑，高白细胞、浮肿（眼球结膜、颜面部），光敏性，偶见高热，颅内压升高。亚砷酸不良反应：色素沉着、肝肾损害、浮肿、心电图异常,急非淋白血病的化学治疗,巩固强化：1.原诱导方法巩固4-6疗程2.以中剂量Ara-C（0.5-2g/m2,q12h）为主，可单用或加用（DNR、MIT）3.无交叉耐药的方案（VP-16+MIT） 老年患者对化疗耐受差，常规化疗方案中剂量应减少。过度虚弱患者或无法接受联合化疗者，宜用小剂量Ara-C(12.5-25mg，ivgtt/im，每日1次)或HHT 难治或复发的FLAG、MEA,急非淋白血病的化学治疗,MDS转化的白血病、低增生性白血病及继发性能白血病：宜用小剂量Ara-C为主的化疗。或HCG（HHT2mg/d,ivgtt,d1-d14+Ara-C15mg/ 次,ih,q12h，d1-d14+GCSF150ug/次,ih，q12h,提前24h用，WBC20×109或N 0.5×109停用，低于0.5×109/L ）或CAG（ Ara-C C15mg/ 次,ih,q12h，d1-d14 +阿克拉霉素20mg,ivgtt,d1-d4+G-CSF ） 高白细胞性白血病：应先用羟基脲（4-6/d），并碱化尿液 CNS白血病的预防及治疗：预防同ALL，治疗用MTX10-15mg/DXM5mg,鞘内注射，每周2次，直到CSF细胞数及生化检查正常，然后继续参照预防用法。,慢性粒细胞白血病的化学治疗（ CGL ）,CGL可找到Ph染色体或（和）bcr/abl基因 分期：慢性期、加速期、急变期 羟基脲（首选）：2-3天起效。常用1.5g,bid,p.o.，待白细胞下降至20×109左右时，剂量减半。下降至10×109左右时，改为0.5-1g/d维持。 白消安（少用）：2-3周起效，停药后可持续2-4周。初始剂量4-6mg/d，p.o.，白细胞下降至20×109左右时，应停药。白细胞在7×109-10×109 ，改小剂量(每1-3天2mg),慢性粒细胞白血病的化学治疗,靛玉红：中药提取药品。剂量150-300mg/d，分3次口服，用药20-40天白细胞下降，约2个月可降至正常水平。 小剂量Ara-C：15-30mg/m2.d，ivgtt,可使Ph染色体阳性细胞减少或转阴。 IFN-a：剂量300-900万iu/d，iH或im,每周3-7次。可与羟基脲、小剂量Ara-C联用。可使1/3患者Ph染色体阳性细胞减少。,慢性粒细胞白血病的化学治疗,二线药物：6-MP、瘤可宁、CTX等。 伊马替尼（格列卫）：酪氨酸激酶抑制剂,对急变期、加速期或IFN-a治疗失败（bcr/Abl基因阳性细胞），进餐时口服，对急变期、加速期每日600mg， 对IFN-a治疗失败者每日400mg，均1次口服。不良反应有：消化道反应、神经系统反应、血液系统反应、体液潴留、肝脏毒性、过敏。,慢性淋巴细胞白血病的化学治疗（CLL）,CLL的分期：A期（无需治疗）、B期和C期