2015asco靶向治疗新进展-张力-教授课件

张 力,现任中国医学科学院，北京协和医院呼吸科主任医师、 硕士生导师 担任肺癌学组成员 中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员 计算生命科学杂志 （英文） 副主编 近20年的时间一直潜心从事呼吸系统疾病，尤其肺癌的临床、科研和教学工作。先后受到过多项国家和部级科研课题的资助。参加了20余项国内外临床新药的研发工作。发表研究论文50余篇,2015 ASCO 肺癌分子靶向治疗新进展,中国医学科学院 北京协和医院 张力,晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代,2010 以致癌驱动基因 为靶点*,*亚裔腺癌突变发生率,腺癌,鳞癌,EGFR 野生型,EGFR 突变,鳞癌,MET+,EGFR 突变,KRAS 突变,ALK+,其他 野生型,鳞癌,NSCLC的治疗演变,2008,今天,Wu JSMO 2011 Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.,EGFR-TKI的进展,比较阿法替尼与厄洛替尼用于晚期肺鳞癌含铂化疗失败后的二线治疗：来自全球III期研究LUX-Lung(LL8)的生存数据(OS),Jean-Charles Soria, et al, 2015 ASCO Abstract 8002.,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,LUX-Lung 8：研究设计,关键次要终点 总生存 其他次要终点 ORR，DCR，肿瘤缩小，安全性,分层因素：东亚裔 vs. 非东亚裔,* 允许剂量调整到50mg和减少到30或20mg 允许剂量减到100或50mg 分别在基线，8周，12周，16周，之后每8周评估肿瘤大小,1. Edge S, et al. (Editor). AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer-Veriag New York, 2010.,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,患者入组情况,不符合入组标准或未入组 （n=182),392例接受治疗,395例接受治疗,307例死亡,325例死亡,6例继续治疗中,3例继续治疗中,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,主要分析OS数据（n=795）,处危险患者,阿法替尼,厄洛替尼,398,397,316,305,249,210,170,150,124,94,82,54,47,30,11,28,10,4,4,2,0,0,中位随访时间18.4个月,36.4%,22.0%,28.2%,14.4%,LUX-Lung 8：PFS (独立评估) 更新了所有随机入组患者的数据(n=795),P值,15,18,21,24,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,数据截止时间2015.2.2,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,客观缓解和肿瘤缩小,有效持续时间阿法替尼7.29个月 厄洛替尼3.71个月,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,药物相关不良事件,* 分组条件,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,总结,是迄今最大的二线治疗晚期肺鳞癌的III期临床研究 阿法替尼显示出显著地降低死亡和疾病进展风险，较厄洛替尼降低19% 无论是所有终点指标还是亚组分析中均显示出一致的优势 总体症状改善和生活质量改善阿法替尼组更好 不良事件种类在两组中符合EGFR抑制剂，并且在严重的和致命性不良事件发生率上两组相似 阿法替尼应该作为肺鳞癌患者二线治疗的选择,突变选择性EGFR抑制剂AZD9291作为一线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）：来自一项I期扩展队列的结果,Suresh S. Ramalingam, et al, 2015 ASCO Abstract 8000.,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,全球I期剂量递增研究设计,首要目的：评估AZD9291一线治疗局晚期或转移EGFR突变的NSCLC患者的安全性与耐受性,T790M 队列,*此队列中不允许入组之前已接受过治疗的晚期患者 数据截止时间2015年4月15日 这次报告的数据不含灰色盒中的队列,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,不良事件,*80mg组有3例一次减量至40mg，160mg组中13例减量其中12例减量至80mg，1例两次减量，先减到80mg然后再减到40mg #研究者评定,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,所有不良事件,*所有肺间质性改变都经过全面复核加以更正,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,不同剂量一线治疗组的有效率,* 有1例被认为完全缓解是因为10mm靶病灶（淋巴结）完全消失且没有新的病灶 # 确认的疗效,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,PFS,Number of patients at risk,6,*疾病无进展时间是从首次用药有效开始至疾病进展或死亡的时间,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,结论,初治晚期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，AZD9291显示出令人鼓舞的临床活性和可控的耐受性 60例患者中有44例确定有疗效，客观缓解率73%（95%CI 60%，84%） 至数据截止时间最长的用药持续时间达到13.8个月 81%的患者还存活并且疾病无进展达到9个月,Rociletinib（CO1686）用于伴有T790M突变的非小细胞肺癌患者的疗效,Lecia V. Sequist, et al, 2015 ASCO Abstract 8001.,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,TIGER-X：Rociletinib的1/2期临床,关键的筛选标准 EGFR TKI治疗出现疾病进展 进入研究前活检T790M阳性 经治疗脑转移稳定的允许入组,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,总共243例组织确认的T790M突变患者对Rociletinib（所有剂量）的最佳疗效,+,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,在500mg或625mg BID组中由研究中心确认的270例伴T790M+脑转移患者的成熟PFS,设限（35%成熟度）,4,6,8,16,14,24,22,At risk (Events),*数据分析时间2015.4.27,中位PFS 所有患者 基线没有CNS史,月 8.0 10.3,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆T790M检测的敏感性好，特异性似乎也不错,当组织不够多样本将被分解，血浆检测同大多数组织检测T790M+患者类似 组织T790M -血浆+并不是假阳性7个中有5个在随后的检测中通过血浆检测被证实,*所有剂量组的患者,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆标本T790M突变患者对Rociletinib（所有剂量）的最佳疗效,+,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法,188可评价客观有效率的患者均有经中心实验室检测组织和血浆T790M的结果,无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORR 并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,Rociletinib在T790M阴性的患者也显示出疗效,针对中心实验室确认的T790M-患者的靶病灶的最佳疗效,有效可能的解释 肿瘤异质性 试验敏感性 IGF1-R/IR的活性 再次TKI治疗的效果 86%患者直接停TKI,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,结论,在美国/欧洲EGFR突变的NSCLC患者接受TKI出现进展后Rociletinib推荐剂量500mg BID显示出令人瞩目的疗效和良好的耐受性 经中心确认组织活检存在T790M+的患者中有60%的客观缓解率和90%的疾病控制率 3级高血糖发生率17%，因不良反应导致停药占2.5%，全组均显示很好的耐受性 目前PFS尚未成熟，全组中经中心确认组织活检存在T790M+患者的中位PFS为8.0个月，在没有中枢神经转移的患者中是10.3个月 血浆T790M检测是可行的，与组织检测可二者选其一，血浆T790M+患者的ORR达到57% T790M阴性患者的ORR是32-39%，针对这组人群的研究还在进行中 发现Rociletinib的获得性耐药与其他第三代EGFR TKI*有明显的区别，20例Rociletinib获得性耐药的患者研究中没有发现C797S的证据,*Nat Med, published online May 2015; JAMA Oncol, published online May,2015,ALK抑制剂的进展,ALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+非小细胞肺癌的疗效和安全性：一项开放单臂II期临床研究(NP28673),Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,研究设计,入组标准： 年龄18 yrs ALK+NSCLC 之前接受Crizotinib治疗耐药患者 138例患者,600mg BID ，,主要终点： ORR（独立评审委员会评审）RECIST v1.1. 次要终点： ORR （研究者评估） (DOR) CNS ORR 、 DOR; PFS、DCR、OS CNS progression rate, 安全性,开放性、单治疗组、全球 II 期临床研究,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC的有效率更高,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,* 更新分析截止时间2015年1