2015asco靶向治疗新进展-张力-教授课件

1、张 力,现任中国医学科学院，北京协和医院呼吸科主任医师、 硕士生导师 担任肺癌学组成员 中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员 计算生命科学杂志 （英文） 副主编 近20年的时间一直潜心从事呼吸系统疾病，尤其肺癌的临床、科研和教学工作。先后受到过多项国家和部级科研课题的资助。参加了20余项国内外临床新药的研发工作。发表研究论文50余篇,2015 ASCO 肺癌分子靶向治疗新进展,中国医学科学院 北京协和医院 张力,晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代,2010 以致癌驱动基因 为靶点*,*亚裔腺癌突变发生率,腺癌,鳞癌,EGFR 野生型,EGFR 突变,鳞癌,MET+,EGFR 突变,KRAS 突变,ALK+,其他 野生型,鳞癌,NSCLC的治疗演变,2008,今天,Wu JSMO 2011 Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.,EGFR-TKI的进展,比较阿法替尼与厄洛替尼用于晚期肺鳞癌含铂化疗失败后的

2、二线治疗：来自全球III期研究LUX-Lung(LL8)的生存数据(OS),Jean-Charles Soria, et al, 2015 ASCO Abstract 8002.,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,LUX-Lung 8：研究设计,关键次要终点 总生存 其他次要终点 ORR，DCR，肿瘤缩小，安全性,分层因素：东亚裔 vs. 非东亚裔,* 允许剂量调整到50mg和减少到30或20mg 允许剂量减到100或50mg 分别在基线，8周，12周，16周，之后每8周评估肿瘤大小,1. Edge S, et al. (Editor). AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer-Veriag New York, 2010.,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,患者入组情况,不符合入组标准或未入组 （n=182),392例接受治疗,395例接受治疗,3

3、07例死亡,325例死亡,6例继续治疗中,3例继续治疗中,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,主要分析OS数据（n=795）,处危险患者,阿法替尼,厄洛替尼,398,397,316,305,249,210,170,150,124,94,82,54,47,30,11,28,10,4,4,2,0,0,中位随访时间18.4个月,36.4%,22.0%,28.2%,14.4%,LUX-Lung 8：PFS (独立评估) 更新了所有随机入组患者的数据(n=795),P值,15,18,21,24,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,数据截止时间2015.2.2,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,客观缓解和肿瘤缩小,有效持续时间阿法替尼7.29个月 厄洛替尼3.71个月,Presented By Jean-Charles Soria at 2015

4、ASCO Annual Meeting,药物相关不良事件,* 分组条件,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,总结,是迄今最大的二线治疗晚期肺鳞癌的III期临床研究 阿法替尼显示出显著地降低死亡和疾病进展风险，较厄洛替尼降低19% 无论是所有终点指标还是亚组分析中均显示出一致的优势 总体症状改善和生活质量改善阿法替尼组更好 不良事件种类在两组中符合EGFR抑制剂，并且在严重的和致命性不良事件发生率上两组相似 阿法替尼应该作为肺鳞癌患者二线治疗的选择,突变选择性EGFR抑制剂AZD9291作为一线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）：来自一项I期扩展队列的结果,Suresh S. Ramalingam, et al, 2015 ASCO Abstract 8000.,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,全球I期剂量递增研究设计,首要目的：评估AZD9291一线治疗局晚期或转移EGFR突变的NSCLC患者的安全性与

5、耐受性,T790M 队列,*此队列中不允许入组之前已接受过治疗的晚期患者 数据截止时间2015年4月15日 这次报告的数据不含灰色盒中的队列,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,不良事件,*80mg组有3例一次减量至40mg，160mg组中13例减量其中12例减量至80mg，1例两次减量，先减到80mg然后再减到40mg #研究者评定,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,所有不良事件,*所有肺间质性改变都经过全面复核加以更正,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,不同剂量一线治疗组的有效率,* 有1例被认为完全缓解是因为10mm靶病灶（淋巴结）完全消失且没有新的病灶 # 确认的疗效,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,PFS,Number of patients a

6、t risk,6,*疾病无进展时间是从首次用药有效开始至疾病进展或死亡的时间,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,结论,初治晚期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，AZD9291显示出令人鼓舞的临床活性和可控的耐受性 60例患者中有44例确定有疗效，客观缓解率73%（95%CI 60%，84%） 至数据截止时间最长的用药持续时间达到13.8个月 81%的患者还存活并且疾病无进展达到9个月,Rociletinib（CO1686）用于伴有T790M突变的非小细胞肺癌患者的疗效,Lecia V. Sequist, et al, 2015 ASCO Abstract 8001.,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,TIGER-X：Rociletinib的1/2期临床,关键的筛选标准 EGFR TKI治疗出现疾病进展 进入研究前活检T790M阳性 经治疗脑转移稳定的允许入组,Presented By Lecia Sequist at

7、 2015 ASCO Annual Meeting,总共243例组织确认的T790M突变患者对Rociletinib（所有剂量）的最佳疗效,+,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,在500mg或625mg BID组中由研究中心确认的270例伴T790M+脑转移患者的成熟PFS,设限（35%成熟度）,4,6,8,16,14,24,22,At risk (Events),*数据分析时间2015.4.27,中位PFS 所有患者 基线没有CNS史,月 8.0 10.3,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆T790M检测的敏感性好，特异性似乎也不错,当组织不够多样本将被分解，血浆检测同大多数组织检测T790M+患者类似 组织T790M -血浆+并不是假阳性7个中有5个在随后的检测中通过血浆检测被证实,*所有剂量组的患者,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆标本T790M

8、突变患者对Rociletinib（所有剂量）的最佳疗效,+,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法,188可评价客观有效率的患者均有经中心实验室检测组织和血浆T790M的结果,无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORR 并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,Rociletinib在T790M阴性的患者也显示出疗效,针对中心实验室确认的T790M-患者的靶病灶的最佳疗效,有效可能的解释 肿瘤异质性 试验敏感性 IGF1-R/IR的活性 再次TKI治疗的效果 86%患者直接停TKI,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,结论,在美国/欧洲EGFR突变的NSCLC患者接受TKI出现进展后Rociletinib推荐剂量500mg BID显示出令人瞩目的疗效和良好的耐受性 经中

9、心确认组织活检存在T790M+的患者中有60%的客观缓解率和90%的疾病控制率 3级高血糖发生率17%，因不良反应导致停药占2.5%，全组均显示很好的耐受性 目前PFS尚未成熟，全组中经中心确认组织活检存在T790M+患者的中位PFS为8.0个月，在没有中枢神经转移的患者中是10.3个月 血浆T790M检测是可行的，与组织检测可二者选其一，血浆T790M+患者的ORR达到57% T790M阴性患者的ORR是32-39%，针对这组人群的研究还在进行中 发现Rociletinib的获得性耐药与其他第三代EGFR TKI*有明显的区别，20例Rociletinib获得性耐药的患者研究中没有发现C797S的证据,*Nat Med, published online May 2015; JAMA Oncol, published online May,2015,ALK抑制剂的进展,ALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+非小细胞肺癌的疗效和安全性：一项开放单臂II期临床研究(NP28673),Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,研究设计,入组标准： 年龄18 yrs ALK+NSCLC 之前接受Crizotinib治疗耐药患者 138例患者,600mg BID ，,主要终点： ORR（独立评审委员会评审）RECIST v1.1. 次要终点： ORR （研究者评估） (DOR) CNS ORR 、 DOR; PFS、DCR、OS CNS progression rate, 安全性,开放性、单治疗组、全球 II 期临床研究,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC的有效率更高,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,* 更新分析截止时间2015年1

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