胰岛素的临床应用进展

胰岛素及其临床应用进展,File name/location,Company Confidential,胰岛素研究进展 1922 提取胰岛素 ，治疗第一位病人 1936 鱼精蛋白胰岛素，精蛋白锌胰岛素 1946 NPH胰岛素 1951 胰岛素锌混悬液（Lente） 1965 人工合成结晶牛胰岛素,1972 单成份胰岛素 1974 携带式泵进行开环静脉滴注 1980 rDNA人胰岛素应用于人类 1980 埋藏式胰岛素泵 1981 胰岛素“笔” 1990 人工合成第1个胰岛素类似物（Humalog）,File name/location,Company Confidential,Nobel 获得者 Banting ， Macleod 1923 生理医学 发现胰岛素 Cori 1947 生理医学 糖原酶促转化 Houssay 1947 生理医学 垂体激素与糖代谢 Sanger 1958 化 学 氨基酸序列 Leloir 1970 化 学 糖原形成机制 Sutherland 1971 生理医学 发现cAMP及其 在糖代 谢的作用 Yalow 1977 生理医学 放射免疫测定 Rodbell 1994 生理医学 发现G蛋白及其 与胰岛素细胞内级 联反应的关系,File name/location,Company Confidential,A链 B链 8 9 10 30 人 苏 丝 异亮 苏 猪 苏 丝 异亮 丙 牛 丙 丝 丙 兔 苏 丝 异亮 丝 狗 苏 丝 异亮 丙 马 苏 甘 异亮 丙 羊 丙 甘 丙,不同种属胰岛素一级结构的差异,File name/location,Company Confidential,胰岛素纯化方法的进展,重结晶法(1970年以前) 含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、胰高糖素、生长抑素、胰多肽 标准制剂中胰岛素原含量达10,000 20,000 ppm (parts per million)，即百万分之1-2万 单峰胰岛素(monopeak insulin) 层析法提纯 杂质少于50 ppm,File name/location,Company Confidential,单组分胰岛素(monocomponent insulin) 离子交换树脂层析法 杂质 10 ppm 高纯度胰岛素(highly purified insulin) 凝胶层析加离子交换 杂质少于10 ppm 进一步提纯的单组分胰岛素 杂质少于1 ppm,单峰胰岛素纯化的进展,File name/location,Company Confidential,人胰岛素,化学合成 中科院上海生化所：高质量的结晶纯品 重组DNA：人工合成人胰岛素 先合成编码胰岛素A链，B链的DNA序列，将其植入大肠杆菌质粒中，提纯肽链，并用二硫键连接起来 先合成胰岛素原，再用酶裂解人工合成胰岛素不含杂质，不含杂质、胰多肽等,File name/location,Company Confidential,人与动物胰岛素在活性及药效学的差别,药效学上的差别： 人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早 人与动物胰岛素在免疫原性上的差别 人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱 较猪胰岛素抗原性也轻 用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为低 不良反应 应用人胰岛素后局部过敏反应及脂质萎缩或脂肪肥大发生率较低,File name/location,Company Confidential,种类 外观 作用 药理作用(小时) 治疗时间(小时) 开始 高峰 持续 开始 高峰 有效时间(小时) 普通胰岛素 透明 短效 1/2 24 57 1/21 24 68 半慢胰岛素 混浊 短效 1/2 24 1216 1/21 24 810 NPH胰岛素 混浊 中效 24 612 2428 12 68 1214 慢胰岛素 混浊 中效 24 612 2428 12 68 1416 PZI胰岛素 混浊 长效 46 1424 36+ 46 18± 3672 超慢胰岛素 混浊 长效 46 1824 36+ 46 812 2436,不同剂型胰岛素的作用时间比较,File name/location,Company Confidential,影响外源胰岛素的药代学(PK)、 生物利用度和生物学作用的因素 （一）可被控制的因素 A胰岛素类型 1短效 2中效 3长效 B不同种类胰岛素的混合 C胰岛素来源：牛、猪、人 D胰岛素浓度和注射量 E注射部位：静脉、肌肉皮下（腹、三角肌、臀、股） F皮下注射技术：深度、针筒、针头、局部按摩 G运动 H邻近温度 I饮食,File name/location,Company Confidential,（二）不能被控制的因素 A胰岛素吸收率 1个体间变动达50% 2个体自身每日变动达25% 3皮下吸收率取决于血流率。而后者受注射深度、 部位、局部按摩、运动、邻近温度、胰岛素物 理性状、浓度和剂量影响 B胰岛素受体数量和亲和力 D胰岛素抗体 与血浆胰岛素结合，延长其作用,影响外源胰岛素的药代学(PK)、 生物利用度和生物学作用的因素,File name/location,Company Confidential,胰岛素的主要生理作用 一、CHO代谢 A增加葡萄糖利用 1促进组织摄取葡萄糖 2增加葡萄糖磷酸化 3增加糖酵解 B减低糖异生 C增加糖原储存 1增加肝、肌糖原合成 2降低糖原分解 二、脂肪代谢 A增加脂肪合成 B减少脂肪分解 C降低酮体生成,三、蛋白代谢 A增加蛋白合成 1增加AA摄取 2增加蛋白合成 B降低蛋白分解 四、核酸代谢 A增加核酸合成 1提高核酸摄取 2提高DNA合成 3提高RNA合成 B促进细胞分裂 C促进细胞某些方面的分化,File name/location,Company Confidential,胰岛素治疗的适应症,1型DM 2型DM 急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感染等 伴发严重的慢性并发症 肝、肾功能严重损害 不能耐受口服降糖药或药物原发失效 口服降糖药疗效减弱，药物继发失效 糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病 其它因素引起的糖尿病，如继发性胰腺疾病、内分泌疾病、伴糖尿病的一些遗传性疾病,File name/location,Company Confidential,人胰岛素的适应症,由于人胰岛素纯净，抗原性弱，价格降低，故未来的趋势，以采用人胰岛素为主 需由动物胰岛素改用人胰岛素的临床情况 由于动物胰岛素抗原性引起的临床问题：胰岛素过敏、胰岛素抵抗、注射局部脂肪萎缩或肥大 间断性用胰岛素最易产生免疫反应，故妊娠糖尿病、2型糖尿病以用人胰岛素为妥,File name/location,Company Confidential,注意事项 (1),需增加胰岛素量： 高热 甲亢 肢端肥大症 酮症酸中毒 严重感染或外伤 重大手术 孕妇，尤为妊娠中、后期 青春期儿童,File name/location,Company Confidential,注意事项 (2),需减少胰岛素量： 胰岛素在肾脏的代谢及排泄减少：肝、肾损、甲减 可致低血糖的疾病：肾上腺皮质功能和垂体功能低下、腹泻、胃麻痹、肠梗阻、呕吐、食物吸收减退 老年人 (易发生低血糖),File name/location,Company Confidential,注意事项 (3),联合应用药物 升高血糖的药物：糖皮质激素、ACTH、胰升血糖素、雌激素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺素、噻嗪类利尿剂 游离胰岛素增加：抗凝药、水杨酸盐、磺胺类、抗肿瘤药(与胰岛素竞争和球蛋白结合) 血中胰岛素增加：氯喹、奎尼丁、奎宁等延缓降解 改变糖代谢、血糖上升：钙通道阻滞剂、可乐定、二氮嗪、GH、肝素、受体拮抗剂、大麻、吗啡、尼古丁 降低血糖：ACEI、溴隐停、酮康唑、锂、茶碱、大量酒精、奥曲肽,File name/location,Company Confidential,糖尿病代谢控制目标,血浆葡萄糖 HbAlc* 血压 体块指数（BMI） 总胆固醇 HDL-C 甘油三酯 LDL-C,mmol/l % mmHg kg/m2 mmol/l mmol/l mmol/l 公式计算,空腹: 非空腹:,理 想 4.4-6.1 4.4-8.0 1.1 1.5 2.5,一 般 7.0 10.0 6.2-8.0 130/80 160/95 M27 F26 4.5 1.1-0.9 2.2 2.5-4.4,差 7.0 10.0 8.0 160/95 M27 F26 6.0 4.4,IDFWPR 99 *：非糖尿病个体该值6.2,File name/location,Company Confidential,1型糖尿病的胰岛素治疗模式 1型糖尿病胰岛素分泌绝对不足，需用胰岛素终身替代治疗。DCCT的研究结果表明，经胰岛素“强化治疗”，即一日34次胰岛素注射或用胰岛素泵治疗(CSII)，血糖降到正常或接近正常的水平，能大幅度地降低视网膜、肾脏、神经病变的发生率或延缓发展。,File name/location,Company Confidential, 开始剂量的估计：每天0.20.4U/Kg体重 治疗模式 三餐前RI治疗，胰岛素用量早餐前晚餐前中餐前，如空腹血糖仍高 三餐前RI+晚餐前NPH：RIRIRI/NPH，如空腹血糖仍未满意控制 三短一中或二短二中：RIRIRINPH，或RI/NPHRINPH 混合胰岛素（RI/NPH）早晚餐前注射（2/3早餐前，1/3晚餐前） 剂量调整 每34天调整1次，每次增减26单位 每次调整一个种类的胰岛素,File name/location,Company Confidential,2型糖尿病胰岛素治疗的模式,OHA联合治疗， 血糖控制无法达标 第1阶段 白天OHA睡前胰岛素 血糖控制无法达标 第2阶段 停用OHA，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标 第3阶段 每天多次胰岛素（MDI）,File name/location,Company Confidential,饮食控制及运动治疗,非肥胖的2型糖尿病患者,增加磺脲类，双胍类或糖苷酶抑制剂（单独治疗或联合治疗）,失败,失败,成功,成功,成功： 保持血糖控制达标 继续原治疗方案,开始胰岛素治疗,File nam