胰岛素的临床应用进展
29页1、胰岛素及其临床应用进展,File name/location,Company Confidential,胰岛素研究进展 1922 提取胰岛素 ,治疗第一位病人 1936 鱼精蛋白胰岛素,精蛋白锌胰岛素 1946 NPH胰岛素 1951 胰岛素锌混悬液(Lente) 1965 人工合成结晶牛胰岛素,1972 单成份胰岛素 1974 携带式泵进行开环静脉滴注 1980 rDNA人胰岛素应用于人类 1980 埋藏式胰岛素泵 1981 胰岛素“笔” 1990 人工合成第1个胰岛素类似物(Humalog),File name/location,Company Confidential,Nobel 获得者 Banting , Macleod 1923 生理医学 发现胰岛素 Cori 1947 生理医学 糖原酶促转化 Houssay 1947 生理医学 垂体激素与糖代谢 Sanger 1958 化 学 氨基酸序列 Leloir 1970 化 学 糖原形成机制 Sutherland 1971 生理医学 发现cAMP及其 在糖代 谢的作用 Yalow 1977 生理医学 放射免疫测定 Rodbell 1
2、994 生理医学 发现G蛋白及其 与胰岛素细胞内级 联反应的关系,File name/location,Company Confidential,A链 B链 8 9 10 30 人 苏 丝 异亮 苏 猪 苏 丝 异亮 丙 牛 丙 丝 丙 兔 苏 丝 异亮 丝 狗 苏 丝 异亮 丙 马 苏 甘 异亮 丙 羊 丙 甘 丙,不同种属胰岛素一级结构的差异,File name/location,Company Confidential,胰岛素纯化方法的进展,重结晶法(1970年以前) 含相当多杂质:胰岛素原、胰岛素分解中间物、胰高糖素、生长抑素、胰多肽 标准制剂中胰岛素原含量达10,000 20,000 ppm (parts per million),即百万分之1-2万 单峰胰岛素(monopeak insulin) 层析法提纯 杂质少于50 ppm,File name/location,Company Confidential,单组分胰岛素(monocomponent insulin) 离子交换树脂层析法 杂质 10 ppm 高纯度胰岛素(highly purified insulin) 凝胶
3、层析加离子交换 杂质少于10 ppm 进一步提纯的单组分胰岛素 杂质少于1 ppm,单峰胰岛素纯化的进展,File name/location,Company Confidential,人胰岛素,化学合成 中科院上海生化所:高质量的结晶纯品 重组DNA:人工合成人胰岛素 先合成编码胰岛素A链,B链的DNA序列,将其植入大肠杆菌质粒中,提纯肽链,并用二硫键连接起来 先合成胰岛素原,再用酶裂解人工合成胰岛素不含杂质,不含杂质、胰多肽等,File name/location,Company Confidential,人与动物胰岛素在活性及药效学的差别,药效学上的差别: 人正规胰岛素皮下注射后吸收较快,起效时间较早 人与动物胰岛素在免疫原性上的差别 人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱 较猪胰岛素抗原性也轻 用人胰岛素后,血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为低 不良反应 应用人胰岛素后局部过敏反应及脂质萎缩或脂肪肥大发生率较低,File name/location,Company Confidential,种类 外观 作用 药理作用(小时) 治疗时间(小时) 开始 高峰 持续 开始 高峰
4、有效时间(小时) 普通胰岛素 透明 短效 1/2 24 57 1/21 24 68 半慢胰岛素 混浊 短效 1/2 24 1216 1/21 24 810 NPH胰岛素 混浊 中效 24 612 2428 12 68 1214 慢胰岛素 混浊 中效 24 612 2428 12 68 1416 PZI胰岛素 混浊 长效 46 1424 36+ 46 18 3672 超慢胰岛素 混浊 长效 46 1824 36+ 46 812 2436,不同剂型胰岛素的作用时间比较,File name/location,Company Confidential,影响外源胰岛素的药代学(PK)、 生物利用度和生物学作用的因素 (一)可被控制的因素 A胰岛素类型 1短效 2中效 3长效 B不同种类胰岛素的混合 C胰岛素来源:牛、猪、人 D胰岛素浓度和注射量 E注射部位:静脉、肌肉皮下(腹、三角肌、臀、股) F皮下注射技术:深度、针筒、针头、局部按摩 G运动 H邻近温度 I饮食,File name/location,Company Confidential,(二)不能被控制的因素 A胰岛素吸收率 1个体间变动
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