内科学第四章支气管哮喘

1,第二篇 呼吸系统疾病,第四章 支气管哮喘 Bronchial Asthma 学时数：2学时,2,讲授目的和要求,掌握哮喘的定义；临床表现；实验室和其他检查（呼吸功能检查）；诊断及药物治疗（药物种类及作用） 熟悉哮喘的并发症；鉴别诊断；治疗（急性发作期的治疗） 了解哮喘的流行病学；病因及发病机制；病理；教育；管理和预后,3,朱孝天,4,台湾歌手邓丽君，42岁时因哮喘急性发作而死亡,5,6,概述,定义：由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。 主要特征：气道慢性炎症；气道高反应状态；广泛多变的可逆性气流受限；气道重构。,7,临床特点 反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作、加剧，可自行或经治疗缓解。,异质性疾病 通常表现为慢性气道炎症，具有反复的呼吸系统症状：如喘息、气急、胸闷和咳嗽等 在发作时间及严重程度上有所变化，同时伴有可变的呼气气流受限。,9,哮喘的本质,Inflammation 非特异性变应性炎症 嗜酸性粒细胞浸润为主 吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗,Infection 特异性炎症： 红，肿，痛，热 中性粒细胞浸润为主 抗生素为主的抗感染治疗,10,流行病学,全球约有3亿患者 我国患病率0.5%-5% 各国患病率1%-30%不等 儿童发病率高于成人 成人男女相同，40%有家族史 发达国家高于发展中国家，城市高于农村,11,病因,环境因素： 室内变应原:尘螨、蟑螂、动物毛屑等； 室外变应原：花粉、草粉等； 职业性变应原：油漆、饲料、活性染料； 食物：鱼虾蛋、牛奶等； 药物：阿司匹林、 抗生素； 大气污染、运动、妊娠等； 多基因遗传倾向，具有家族聚集现象；全基因组关联研究(GWAS)鉴定了多个哮喘易感基因位点,12,13,发病机制,变态反应:变应原IgE肥大细胞、嗜酸性粒细胞（在钙离子参与下，脱颗粒）组织胺、5羟色胺、白三烯等平滑肌收缩、血管通透性。,14,气道炎症：气道慢性炎症是哮喘本质 活化的Th2细胞分泌的IL可直接激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等多种炎性细胞，并使之在气道浸润和聚集。能分泌多种炎性介质如PG、LT、PAF等。,15,速发性哮喘反应(immediate asthmatic reaction，IAR) 1530分钟达到高峰，2小时后逐渐恢复正常 迟发性哮喘反应(lateasthmatic reaction，LAR) 约6小时左右发作哮喘，持续时间长，可达数天 双相型 （OAR）,16,气道高反应性： 是哮喘患者的共同病理生理特征，非哮喘所特有。 表现为气道对各种刺激因子如变应原、理化因素、运动、药物等呈现的高度敏感状态气道慢性炎症是导致气道高反应性的重要机制之一。,17,气道重构：表现为气道上皮细胞黏液化生、平滑肌肥大/增生、上皮下胶原沉积和纤维化、血管化生等，使患者对ICS敏感性下降，出现不可逆气流受限以及持续存在的AHR,18,19,神经机制：表现为-肾上腺素受体功能低下和胆碱能神经反应性增高有关。 舒张气道 Camp/CGmp 收缩气道 同时a-肾上腺素神经功能反应性增加，NO、VIP与P物质失衡。,20,21,支气管哮喘,气道高反应性,气道炎症 气道重构,神经调节失衡 气道平滑肌结构功能异常,炎性细胞、细胞因子 以及炎症介质相互作用,遗传因素,环境因素,哮喘发病机制示意图,22,病理,肉眼可见肺膨胀及肺气肿，支气管内含有粘液栓，支气管壁增厚、粘膜肿胀充血形成皱襞 显微镜下可见气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞浸润,23,24,临床表现,一、症状 1、为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽 2、常在夜间和(或)清晨发作、加剧 3、可自行或经治疗缓解，缓解后如同常人 4、咳嗽变异型哮喘 5、胸闷变异型哮喘,25,二、体征 广泛呼气性哮鸣音 呼气音延长 轻度或非常严重时可不出现,26,实验室和其他检查,痰液检查：部分患者涂片显微镜下可见较多嗜酸粒细胞 动脉血气分析：严重时可出现缺氧，如伴有呼吸性酸中毒，表示病情进一步恶化 胸部X线检查:急性期可见过度充气征像 特异性变应原的检测：过敏原测试、血清总IgE,27,流速,容量,正常,阻塞,限制,混合,呼吸功能检查：,RV,TLC,流速容量曲线,28,1、通气功能检测：急性发作时呈阻塞性通气功能改变，FEV1、 FEV1/FVC%、 PEF均减少，缓解期可恢复正常。肺容量指标可见RV 、FRC及TLC 、RV/TLC 2、支气管激发试验：测定气道反应性。常用吸入剂为组胺、乙酰甲胆碱等，如FEV1 下降20%，则激发试验阳性。,29,3、支气管舒张试验：测定气道可逆性。常用吸入型的支气管舒张剂如沙丁胺醇、特布他林及异丙托溴铵等。阳性诊断标准：吸入舒张剂20分钟后FEV1 增加 12%，且其绝对值增加200ml。,30,4、峰流速PEF：最好使用自己的峰流速仪，监测PEF日间、周间变异率；昼夜PEF变异率超过20%，提示存在可逆性气道改变。,31,诊断标准 1、反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 2、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 3、上述症状可经平喘药物治疗后缓解或自行缓解。 4、除外其他疾病引起的喘息、气急、胸闷或咳嗽。,32,5、临床表现不典型者至少有以下一项阳性： 支气管激发试验或运动试验阳性 支气管舒张试验FEV1增加12%或以上，且FEV1绝对值增加200ml或以上 昼夜PEF变异率20% 符合14条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘,33,分期,1急性发作期 2非急性发作期（亦称慢性持续期）,34,急性发作或加重,呼吸急促、咳嗽、胸闷或这些症状的组合，发作性、进行性加重 常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征 常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致 其程度轻重不一，病情加重可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命,35,哮喘急性发作时病情严重度的分级,36,高危患者特征,有致死性哮喘病史 过去一年有因哮喘住院或看急诊 目前没有使用ICS 正在使用或刚停用口服糖皮质激素 每月使用2受体激动剂超过1瓶 有心理疾病或社会心理问题 有对治疗计划不依从历史,非急性发作期哮喘控制水平的分级,38,非急性发作期哮喘控制水平分级,GINA 2006,www.ginasthma.org,39,GINA Revised2006 www.ginasthma.org,GINA2014：哮喘治疗目标 达到症状的良好控制,控制水平,鉴别诊断,左心衰竭引起的喘息样呼吸困难 常有基础疾病：高血压病、冠心病、风湿性心脏病，突发气急，端坐呼吸，阵发性咳嗽，两肺可闻及广泛的湿罗音及哮鸣音,40,COPD：常见于老年人 慢性咳嗽咳痰病史，可伴喘息 体检提示肺气肿，肺功能提示气流受限可逆性差 ACOS重叠综合征,41,42,鉴别诊断,左心衰竭引起的喘息样呼吸困难 慢性阻塞性肺疾病 上气道阻塞 ABPA 胃食管反流病 支气管扩张,43,44,ABPA影像学表现,45,并发症,严重发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张、阻塞性肺气肿；反复发作或感染可致慢性并发症，如支气管扩张、慢阻肺和肺源性心脏病,46,治疗,一、确定并减少危险因素接触 二、药物治疗 （一）缓解哮喘发作药物 （二）控制哮喘药物发作 三、急性发作期的治疗 四、哮喘的长期治疗 五、免疫疗法,47,短效2受体激动剂SABA 短效吸入抗胆碱能药物 短效茶碱 全身用糖皮质激素,快速缓解药物,吸入型糖皮质激素 长效2受体激动剂 白三烯调节剂 缓释茶碱 色甘酸钠 抗IgE抗体 联合药物（ICS/LABA）,长期控制药物,哮喘的药物治疗,48,糖皮质激素,糖皮质激素是当前控制哮喘发作最有效的药物。 作用机制 抑制炎症细胞在气道的聚集 抑制炎症介质的生成和释放 增加平滑肌细胞2受体的反应性,49,糖皮质激素的其它作用机理,降低气道高反应性 减少气道粘膜水肿和充血 抑制气道粘液腺分泌,50,1.吸入给药： 局部抗炎作用强 药物直接作用于呼吸道，所需剂量较少 全身性不良反应较少,51,全身 循环,全身性 副作用,(PJ Barnes, N. Eng. J. Med.1995),全身生 物活性,80-90%咽下,10 - 20 % 在肺部沉积,胃肠 吸收,经肝脏首过效应失活,吸入皮质激素的代谢途径,52,常用吸入型糖皮质激素剂量高低与互换关系,53,2.口服给药：不主张长期应用 急性发作病情较重的哮喘或吸入大剂量激素治疗无效的患者 一般使用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、甲泼尼龙,54,3.静脉用药： 重度和严重哮喘急性发作时，静脉琥珀酸氢化可的松（100400mgd）或甲泼尼龙（80160mgd） 无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期（35天）内停药 有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服和吸入给药，并逐步减少激素用量,55,2受体激动剂,作用机制：激动呼吸道的2受体，激活腺苷酸环化酶，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒和介质释放，是控制哮喘急性发作的首选药物。,56,吸入型短效2激动剂SABA,优点 起效迅速,通常3-5分钟 轻中度哮喘急性发作的首选 可用于运动型哮喘,缺点 维持时间短, 通常4小时 对炎症无作用 长期单独使用易引起2受体功能下调 心悸，手颤,57,吸入,吸入,2,2,受体激动剂的分类,受体激动剂的分类,58,茶碱,作用机制 抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内的cAMP浓度，拮抗腺苷受体，增强呼吸肌力量以及增强气道纤毛清除功能。 低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用 与糖皮质激素合用具有协同作用,59,优点 不同的作用机制 既有舒张支气管作用,又有抗炎作用 可与吸入激素联合使用 价格便宜,缺点 舒张支气管作用 2受体激动剂;抗炎作用吸入激素 中毒剂量与治疗剂量接近 副作用大,如恶心、头痛、失眠 药物相互作用,白三烯调节剂,通过调节白三烯的生物活性发挥作用 是目前唯一可单独应用的控制性药物 尤其适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎的哮喘,60,61,抗胆碱能药物-溴化异丙托品,优点 维持时间长于短效2受体激动剂 主要用于COPD 可与2受体激动剂联合使用 可增加迷走神经张力,对婴幼儿哮喘效果好,缺点 起效较慢 支气管舒张效果不如2受体激动剂 对炎症无作用 产品：爱喘乐气雾剂 长效吸入剂：思力华,抗IgE抗体,具有阻断游离IgE与IgE效应细胞表面受体结合的作用 主要用于经ICS及LABA联合治疗后症状未控制且IgE水平增高的重症患者 远期疗效与安全性有待进一步观察,62,63,哮喘用药原则,急性发作期:迅速缓解症状 吸入短效2受体激动剂 缓解期:长期抗炎治疗 糖皮质激素,早期用药 长期用药 控制症状 改善肺功能 降低气道高反应性 联合用药,抗炎药使用原则,64,哮喘急性发作的治疗目的,尽可能快地缓解气流受限 纠正低氧血症 尽可能快地使肺功能恢复正常 预防进一步恶化或再次发作 防止并发症,65,根据病情的分度进行治疗 1.轻度 每日定时吸入糖皮质激素(200500g)或加用抗胆碱药 效果不佳时加用小剂量茶碱控释片或口服2受体