药物化学：利尿药与降血糖药物

利尿药与降血糖药物 Diuretics & Synthetic Hypoglycemic Drugs,.2.,从磺酰胺类的化合物发展而来 -磺胺类利尿药 -磺胺类降血糖药物,氢氯噻嗪 甲苯磺丁脲,.3.,§1. 口服降血糖药 Oral Hypoglycemic Drugs,糖尿病（Diabetes Mellitus）：胰岛素分泌不足或作用降低导致的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征。严重时可发生酮症酸中毒并发急性感染、肺结核、动脉粥样硬化、肾脏和视网膜等微血管病变及神经病变. “三多一少”:多尿、多饮、多食，消瘦,.4.,糖尿病分类,1980年WHO将糖尿病分为： I型糖尿病（原发性糖尿病） 胰岛素依赖型糖尿病 （Insulin dependent diabetes mellitus） II型糖尿病（90%) 非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM 约90%以上的糖尿病人属NIDDM 主要治疗手段：口服降糖药,.5.,胰岛素分泌不足,糖利用障碍,组织蛋白分解,脂肪动员,糖氧化分解,血糖,能量不足,糖尿,饥饿感,高渗性利尿,多尿,多食,体重减轻,脱水,多饮,脂肪分解,酮体生成,酮血症,酮尿,昏迷,酸中毒,口渴,.6.,.7.,口服降糖药的作用机制,改变营养物质在胃肠道的吸收 增加胰岛素分泌量和速度 抑制肝糖产生 增加胰岛素敏感性 增加非胰岛素介导的糖代谢,.8.,口服降血糖药,磺酰脲类（Sulfonylureas）： 甲苯磺丁脲、格列本脲 双胍类（Biguanides）： 二甲双胍、苯乙双胍 -葡萄糖苷酶抑制剂： 阿卡波糖,.9.,1.酰脲类,发 现 1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD），病人出现低血糖反应 1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用 因骨髓抑制及肝毒性而停用,.10.,同类药物,第一代 P349,氯磺丙脲 醋磺己脲 妥拉磺脲,特点： 具苯磺酰脲的基本结构 苯环及脲基末端带有不同取代基 导致药物的作用强度及持续时间存在差别 代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化,.11.,氯磺丙脲的对位Cl 不易代谢失活，t1/2较长,Acetohexamide对位羰基在肝脏被还原成仲醇 使降糖作用增强2.5倍，作用时间延长,Tolazamide二步氧化成羧酸失活 代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用时间较长,.12.,第二代： 70s 降糖作用更好、副作用更少，因而用量较小 结构特点： 苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 脲基末端都带有脂环或含氮脂环 代谢：脂环氧化羟基化失活,格列齐特 格列波脲 格列本脲,.13.,格列本脲（Glibenclamide）代谢特点P351,代谢产物（环己环） 反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲 代谢产物仍有生物活性 肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用,.14.,新一代磺酰脲类口服降糖药,第三代：格列美脲Glimepiride 特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人 降糖效果与格列本脲相似，用量较小，更安全,.15.,甲苯磺丁脲 Tolbutamide P347,化学名：4-甲基-N-(丁氨基)羰基苯磺酰胺 ，又称甲磺丁脲 理化性质：酸性（磺酰脲结构），可溶于NaOH溶液 鉴定：P328 脲在酸性液中受热易水解对甲苯磺酰胺 用NaOH溶液加热： 产生正丁胺（臭味）,Na,.16.,作用机制： 刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除 特异性地抑制胰岛细胞上的K -ATP通道，使其关闭，细胞去极化，钾通道关闭，K停止内流，钙通道打开，Ca2+内流，从而促进胰岛素分泌 . 长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量； 增加胰岛素与其受体的结合. 减少肝糖产生 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运； 增加糖原合成酶的活性.,.17.,代谢：与血浆蛋白结合，在肝脏氧化而失活；主要由肾脏排出. 肝、肾功能不良者忌用 作用：用于治疗轻中度II型糖尿病尤其是老年糖尿病人 降糖作用较弱，但安全有效 罕有急性毒性作用.,.18.,符合格列本脲的描述是（ ） A. 含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液 B. 结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解 C. 属第二代磺酰脲类口服降糖药 D. 为长效磺酰脲类口服降糖药 E. 在体内不经代谢，以原形排泄,ABCD,.19.,下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是 A. 结构中含磺酰脲，具酸性，可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定 B. 结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解 C. 可抑制-葡萄糖苷酶 D. 可刺激胰岛素分泌 E. 可减少肝脏对胰岛素的清除 下列有关磺酰脲类口服降糖药的叙述，不正确的是 A. 可水解生成磺酰胺类 B. 结构中的磺酰脲具有酸性 C. 第二代较第一代降糖作用更好、副作用更少，因而用量较少 D. 第一代与第二代的体内代谢方式相同 E. 第二代苯环上磺酰基对位引入了较大结构的侧链,C,D,.20.,盐酸二甲双胍 P352 Metformin Hydrochloride,化学名： 1，1-二甲基双胍盐酸盐 （N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamidehydrochloride） 又名甲福明 结构特点：双胍母核；连接不同侧链 理化性质： 1. 酸碱性:强碱性（pKa12.4） ，高于一般脂肪胺；盐酸盐1%水溶液的pH为6.68 ，呈近中性 2. 鉴别：显氯化物的鉴别反应加10%Na3 (NO)Fe(CN)6-K3Fe(CN)6-10%NaOH溶液，呈红色 检查：双氰胺（原料）检查,.21.,降糖机制： 非促进胰岛素的分泌，不同于与磺酰脲类 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 代 谢：吸收快，t1/2短（1.52.8h），几乎全部以原形由尿排出；很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合 肾功能损害者禁用；老年人慎用 作用特点：Metformin的降糖作用弱于Phenformin 副作用小，使用安全，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖；部分人有轻度胃肠反应 应用：肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病首选,.22.,下列与Metformin Hydrochloride不符的叙述是 具有高于一般脂肪胺的强碱性 水溶液显氯化物的鉴别反应 可促进胰岛素分泌 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 肝脏代谢少，主要以原形由尿排出,C,.23.,§2.利尿药Diuretics,利尿药常作为抗高血压用药 降低血容量 排钠利水 长期服用利尿药后，使2受体密度下降40， 使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低 原发性高血压患者的肾上腺2受体可达正常人的2倍 间接使细胞内Na+降低 阻止高血压患者的钠、钙交换倒流调节血压,.24.,原尿生成示意图 原尿180L，Na+600g 终尿1-2L，Na+35g,.25.,作用机理： 直接影响 影响K+、Na+、Cl -等各种电解质的浓度和组成比例 间接影响 作用于某些酶和受体 导致尿量增加 肾脏加快对尿的排泄,.26.,利尿药分类,根据作用机制分： （1）渗透性利尿药：甘露醇、葡萄糖、蔗糖 （2）碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺，氢氯噻嗪 （3）髓袢升支利尿药：呋噻米，依他尼酸 （4）保钾利尿药：螺内酯、氨苯喋啶 根据结构分类： （1) 多羟基化合物：甘露醇、山梨醇 （2) 有机汞类化合物：汞撒利 （3) 磺酰胺类：氢氯噻嗪、呋噻米、乙酰唑胺 （4) 含氮环化合物：氨苯蝶啶 （5) 苯氧乙酸类化合物：依他尼酸 （6) 甾环类化合物：螺内酯,.27.,呋噻米Furosemide P358,化学名：2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰胺)-4-氯苯甲酸 5-(Aminosulfonyl）-4-chloro-2-（2-furanylmethyl）amino benzoic acid 又名：速尿，利尿磺胺 结构特点：Cl 和SO2NH 理化性质：具有酸性，pKa 3.9，酸性比噻嗪类强（COOH和磺酰氨基） 鉴别反应： 钠盐水溶液，加CuSO4试液生成绿色铜盐沉淀 可水解后，重氮化偶合,5,.28.,作用机理： 完全无碳酸酐酶的抑制作用，为5-磺酰胺取代邻氨基苯甲酸的衍生物 作用肾脏髓质升支部位，强抑制重吸收 也影响近曲小管和远曲小管,.29.,代谢：大多以原形排泄，仅有少量的代谢物 多发生在呋喃环上 作用特点： 促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍。作用时间较短（68h） 不但有排Na+和Cl-的作用而且还有排K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用. 应用：能有效治疗心因性水肿、肝硬化引起的腹水、肾性浮肿。有温和的降低血压的作用。 不良反应：体液和电解质的失衡；高尿酸症；胃肠道反应,.30.,发现： 磺胺化合物有利尿作用 间位再引入磺酰胺基团后 排Na+ 和Cl-的作用显著 在苯核上引入Cl 和NH2后，可进一步增加活性 弱的碳酸酐酶抑制剂 当NH2被酰化后，利尿作用增强，当以甲酸酰化后意外地环合成苯并噻二嗪类,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide P360,化学名：6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，双氢克尿塞 6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide,.31.,噻嗪类利尿药SAR P361,噻嗪类利尿药由杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基组成，一系列的在2, 3, 6 位引入不同基团而得。 噻嗪类也可以看成磺酰胺类利尿药，该类药物是在对有利尿作用的4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺的构效关系研究中发现的。,.32.,利尿活性强度与药物的脂溶性有关，脂溶性越大则活性越大。 1) 苯并噻嗪环上的取代基对利尿作用影响很大。磺酰胺基为利尿作用必要基团，且位于7疗效最好，磺酰胺上H被R取代活性降低。磺酰基可以被酮基代替。 2) 6-H被吸电子基团CF3 或X 取代，脂溶性，利尿作用。6-H不被取代或被NH2 取代，活性丧失或弱。 3) 6-Cl 须与7-SO2NH2处于邻位，若变化作用消失 4) 3, 4位双键饱和，作用，3-亲脂性取代基（如R、环烷基、氯代烷基、芳烷基、SH等）,活性 。 5) 2, 3为分别用CH3和XR双取代时，活性更大,.33.,类似药物 P364,喹唑啉酮衍生物 有利尿作用，副作用也相同,美托拉宗,喹乙宗,.34.,34,理化性质： 1，酸性：pKa (HA)= 7.0， 9.2，易溶于碱水溶液(NaOH和氨水、有机碱和正丁胺） * 磺酰基的吸电子效应 ? 思考：pKa (HA)= 7.0， 9.2分别属于哪一个结构？,.35.,2，固体稳定： r.t.贮存5年，未见显著降解; 至2302hr，仅见颜色略变黄色,其它物理性质未有显著变化 对日光稳定，但不能在强光下曝晒 3，水解性：t、pH 4，鉴别反应：(间接鉴定芳伯氨基) 水解为芳香胺化合物 重氮化反应后，和酚或芳胺发生偶合,.36.,作用： 抑制Na+和Cl -的重吸收 有轻微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用 治疗：各种水肿及高血压。 不良反应： 长期使用可发生缺钾（与KCl合用） 过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡（如低血钾、低氯碱中毒） 与噻二唑类药物具有交叉过敏反应,.37.,乙酰唑胺 Acetazolamide P362,发现：磺胺的副作用 现象： 凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高 食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋（母鸡无足够的CaCO3） 解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似，可竞争