病毒性肺炎治疗进展钱素云

首都医科大学附属北京儿童医院 重症医学科 钱素云 现状现状 缺乏大突破缺乏大突破 不乏小进展不乏小进展 引起小儿肺炎的常见病毒 病毒 呼吸 道合 胞病 毒 流感 病毒 巨细 胞病 毒 腺病 毒 麻疹 病毒 单纯 疱疹 病毒 常规治疗 常规治疗 抗病毒药 利巴韦林 奥司他韦、扎那米韦 金刚烷胺、金刚乙胺 阿昔洛韦、更昔洛韦 干扰素 对症支持治疗 机械通气 糖皮质激素 丙种球蛋白 关于抗病毒药物关于抗病毒药物 均是病毒抑制剂均是病毒抑制剂 不能直接杀灭病毒，否则将损伤宿主细胞不能直接杀灭病毒，否则将损伤宿主细胞 作用是抑制病毒繁殖，使宿主的免疫系统作用是抑制病毒繁殖，使宿主的免疫系统 能抵御病毒的侵袭，修复被损伤的组织能抵御病毒的侵袭，修复被损伤的组织 多数抗病毒药物对宿主细胞也有毒性多数抗病毒药物对宿主细胞也有毒性 一、呼吸道合胞病毒（RSV）肺炎 常见常见 新生儿和婴幼儿感染多新生儿和婴幼儿感染多 感染后不会产生持久性免疫感染后不会产生持久性免疫 人类宿主会遭受终生感染和反复感染人类宿主会遭受终生感染和反复感染 1 刘春艳等. 中华儿科杂志. 2013, 4, 51(4): 255-259. N=2066例 儿童呼吸道感染疾病主要由病毒引起儿童呼吸道感染疾病主要由病毒引起 a、主要为一般感染和混合感染两种形式、主要为一般感染和混合感染两种形式 b、其中呼吸道合胞病毒为最常见的病毒、其中呼吸道合胞病毒为最常见的病毒 7 一、RSV肺炎 治疗用药： 利巴韦林 预防用药： 帕利珠单 抗 一、RSV肺炎-利巴韦林利巴韦林 利巴韦林利巴韦林是嘌呤核苷类广谱抗病毒药是嘌呤核苷类广谱抗病毒药 雾化吸入治疗雾化吸入治疗RSV比静脉注射更有效比静脉注射更有效 其血中浓度与气溶吸入的时间长短有关其血中浓度与气溶吸入的时间长短有关 方法：方法： Ø20 mg/ml20 mg/ml，持续给药，持续给药12h/d12h/d，疗程，疗程3-73-7天天 Ø60 mg/ml60 mg/ml，给药，给药2h/2h/次，次，tidtid，疗程，疗程3-73-7天天 雾化 生物利用度高 常见副作用：咳嗽、呼吸困难、乏力、头痛、 失眠、恶心及神经性厌食 静脉 多用于反复肺炎所致肺顺应性较差的患者 常见副作用：溶血性贫血、白细胞减少症及 高胆红素血症 口服 生物利用度较差，但方便服用 常见副作用：溶血性贫血、恶心 Shah JN, Chemaly RF (2011) Management of RSV infections in adult recipients of hematopoieticstem cell transplantation. Blood 117:27552763. 一、RSV肺炎-利巴韦林利巴韦林 有研究表明，儿童服用利巴韦林对RSV感染后的机械通 气时间、住院时间及死亡率无明显的统计学差异，因此， APP（美国儿科学会）不推荐利巴韦林常规用于小儿抗病 毒治疗。 Ventre K, Randolph A (2004) Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children. Cochrane Database Syst Rev CD000181. RSV感染预防-帕利珠单抗 l 帕利珠单抗（Palivizumab、Synagis ）由阿斯利康和雅 培公司合作开发 l 是一种RSV特异性的单克隆IgG抗体，能够直接作用于RSV 表面的F糖蛋白，F糖蛋白主要负责病毒进入细胞及病毒的 RNA插入细胞并表达合胞体 l 1998年，帕利珠单抗被批准用于2岁以内具有高风险的患 儿预防RSV感染。也是目前唯一被批准用于RSV的预防用药 RSV感染的高危因素 PICNIC：Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada Marcello Lanari, Silvia Vandini, et al. The Use of Humanized Monoclonal Antibodies for the Prevention of Respiratory Syncytial Virus Infection. Clinical and Developmental Immunology Volume 2013. RSV感染预防-帕利珠单抗 两个随机对照试验评估了帕利珠单抗的有效性两个随机对照试验评估了帕利珠单抗的有效性 试验一：试验一： 研究对象：研究对象：2 2岁以内患有慢性肺疾病的婴幼儿岁以内患有慢性肺疾病的婴幼儿 控制变量：控制变量：6 6个月内给予供氧、支气管扩张药、利尿剂个月内给予供氧、支气管扩张药、利尿剂 或皮质类固醇激素治疗或皮质类固醇激素治疗 试验结果：使用帕利珠单抗后，试验结果：使用帕利珠单抗后，减少了减少了55%55%的的RSVRSV感染感染 所致的住院率所致的住院率 The Impact-RSV Study Group (1998) Palivizumab , a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. Pediatrics 102:531537. RSV感染预防-帕利珠单抗 试验二： 研究对象：严重血流动力学异常的先天性心脏 病患儿 研究结果：帕利珠单抗能够减少43%的RSV感染 患儿的住院率。但帕利珠单抗对RSV感染后的死亡 率并无明显的改变。 Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC et al (2003) Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr 143:532540. RSV感染预防-帕利珠单抗 帕利珠单抗的治疗费用非常高帕利珠单抗的治疗费用非常高 该药物的成本效益非常具有吸引力，达到了该药物的成本效益非常具有吸引力，达到了 11,00021,000美元每个生命质量年美元每个生命质量年 使用方法：每使用方法：每30天肌注或静脉注射天肌注或静脉注射15mg/kg RSV预防-莫维珠单抗(Motavizumab) 莫维珠单抗莫维珠单抗由阿斯利康公司开发由阿斯利康公司开发 与与RSV的亲和力更强，能够给予上呼吸道更好的的亲和力更强，能够给予上呼吸道更好的 保护保护 目前该药正处于目前该药正处于期临床阶段期临床阶段 诺华公司正在研发口服制剂诺华公司正在研发口服制剂RSV604 二、流感病毒肺炎 l 流感是由流感流感是由流感A A或或B B型病毒引起的急型病毒引起的急 性呼吸道疾病，性呼吸道疾病， l 有高危因素的患者易合并并发症，有高危因素的患者易合并并发症， 严重时可致死亡严重时可致死亡 l 感染新型的重组流感病毒后可导致感染新型的重组流感病毒后可导致 严重并发症，有潜在的广泛流行和严重并发症，有潜在的广泛流行和 高致死性的可能，如高致死性的可能，如20042004年年A A型型 H5N1H5N1“禽禽”流感的爆发，流感的爆发，20092009年年A A 型型H1N1H1N1“猪猪”流感的爆发流感的爆发 预防及 治疗 预防用药流感疫苗 治疗用药 神经氨酸 酶抑制剂 奥司他韦 扎那米韦 帕拉米韦 M2抑制剂 金刚烷胺 金刚乙胺 Lucia Marzoratti 2014. 二、流感病毒肺炎二、流感病毒肺炎-扎那米韦扎那米韦 扎那米韦对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行扎那米韦对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行 有高度特异性有高度特异性 对流感对流感A型病毒特异，对型病毒特异，对B型病毒作用较弱型病毒作用较弱 不良反应：不良反应： Ø 轻度或中度哮喘患者可引起支气管痉挛轻度或中度哮喘患者可引起支气管痉挛 Ø 头痛、腹泄、恶心、呕吐、眩晕等头痛、腹泄、恶心、呕吐、眩晕等 Ø 发生率低于发生率低于2%2%，多为轻度反应，多为轻度反应 二、流感病毒肺炎二、流感病毒肺炎-扎那米韦扎那米韦 适用人群：适用人群：12岁以上岁以上 用法：用法： Ø吸入给药吸入给药 Ø一次一次5 mg 5 mg ，每日两次，间隔约，每日两次，间隔约12 h 12 h Ø连用连用5 d 5 d 二、流感病毒肺炎二、流感病毒肺炎-帕拉米韦帕拉米韦 新型抗流感新型抗流感V药物，对甲和乙型流感有效药物，对甲和乙型流感有效 2000年由澳大利亚年由澳大利亚Babu教授研制成功教授研制成功 中国中国2011年完成所有临床研究年完成所有临床研究 2013年年4月月6日，为应对人感染日，为应对人感染H7N9禽流感疫情禽流感疫情 ，FDA批准中国自主研发的新药帕拉米韦注射液批准中国自主研发的新药帕拉米韦注射液 上市上市 二、流感病毒肺炎二、流感病毒肺炎-帕拉米韦帕拉米韦 l临床试验临床试验 Ø以奥司他韦为对照药以奥司他韦为对照药 Ø疗效和不良反应与奥司他韦无显著性差异疗效和不良反应与奥司他韦无显著性差异 l适用人群适用人群 Ø流感重症患者流感重症患者 Ø无法接受吸入或口服治疗者无法接受吸入或口服治疗者 Ø对奥司他韦产生耐药的患者对奥司他韦产生耐药的患者 二、流感病毒肺炎二、流感病毒肺炎-帕拉米韦帕拉米韦 儿童建议儿童建议:10mg/kg，一次给药，一次给药 也可根据病情，给药也可根据病情，给药15天天 单次最大剂量为单次最大剂量为600mg 用药方法参考了亚洲的儿童研究数据结果用药方法参考了亚洲的儿童研究数据结果 M2M2抑制剂抑制剂-金刚烷胺金刚烷胺 l M2M2抑制剂的作用靶点为抑制剂的作用靶点为A A型流感病毒的型流感病毒的M2M2蛋白蛋白 l 只对只对A A型流感病毒有效型流感病毒有效 l 优点：中枢神经系统副作用少优点：中枢神经系统副作用少 l 耐药率高耐药率高，目前较少应用，目前较少应用 Keyser LA, Karl M, Nafziger AN, et al. Comparison of central nervous system adverse effects of amantadine and rimantadine used as sequential prophylaxis of influenza A in elderly nursing home patients. Arch Intern Med. 2000;160:14858. 流感病毒的耐药性 在儿童中使用神经氨酸酶抑制剂治疗流感时，耐药率高 达18%，其中最早的在治疗第4天出现了药物抵抗。 病毒耐药的出现主要是由于病毒基因的突变，其中A型 流感病毒H3N2最常见的突变为Arg292Lys，H1N1最常见的 突变为H274Y，这些突变降低了病毒对药物的敏感性。 2009年CDC数据，多数新型A型H1N1流感病毒对NI敏感 ，几乎所有的菌株对金刚烷胺都有耐药性。 Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, et al. Resistant influenza A viruses in c