中山一附院儿科肾病指南解读

儿童肾病综合征 临床治疗的相关问题,相关临床问题, 低蛋白血症的界定 NS激素耐药、激素依赖的界定 NS初治时激素使用多大的剂量、多长的疗程 能使患儿缓解并最大程度减少复发 同时减少激素的副作用 FRND/SDNS免疫抑制剂的选择 NS激素治疗的眼部并发症 NS患儿的预防接种问题,低蛋白血症的界定,国内：ALB30g/L 第六版儿科学ALB25g/L 第七版儿科学ALB30g/L（或更少） 文章和中山一院274例初发NS患儿的血ALB水平 （16.6±0.59） g/L -（21.05±5.06） g/L 国外:教科书、指南： ALB25g/L 文章：血ALB水平（14±3）g/L-（14±4）g/L 目前: 初发ALB25g/L，复发ALB30g/L 理由：与国际接轨、发表文章时能与国外有相同的标准, 国际：足量泼尼松治疗4周尿蛋白是否转阴 国内: 足量泼尼松治疗8周尿蛋白是否转阴 缺点：耗时较长不利疾病的及时控制 增加激素不良反应 目前：与国际同步 理由：治疗1周内部分患儿可出现缓解 2周内有75%的患儿可达CR 4周内有90%的患儿可达CR 数患儿在治疗的第23周达到CR,激素耐药的界定,激素耐药的界定,在判定时应注意 激素的用量是否为足量 是否存在干扰激素疗效的因素 如合并感染、严重高凝状态、血栓形成 其他合并药物的影响:干扰激素的药代动力学 苯妥英钠：增加激素廓清77%，半衰期减短41% 利福平：增加激素廓清45%，减少组织利用66%,国内：激素敏感，减量或停药1个月内复发，重复2次以上者 国外：减量或停药2周内复发者 目前：与国外同步 理由：泼尼松的生物半衰期是1236 h 口服作用持续812 h 停药1周体内已无激素的效应 停药时间太长，受其他因素影响引起复发的机会增加,激素依赖的界定,相关临床问题, 低蛋白血症的界定 NS激素耐药、激素依赖的界定 NS初治时激素使用多大的剂量、多长的疗程 能使患儿缓解并最大程度减少复发 同时减少激素的副作用 FRND/SDNS免疫抑制剂的选择 NS激素治疗的眼部并发症 NS患儿的预防接种问题,NS初治时激素的使用, 激素用量和疗程影响复发率 复发风险的降低与疗程、剂量的增加均有关 足量和足够的疗程是初治的关键 可降低病后12年复发率,NS初治时激素的使用, 足量：泼尼松（或泼尼松龙）60 mg/（m2·d) 2 mg/（kg·d)(按身高的标准体重计算) 足疗程:初发NS诱导缓解足量激素的疗程：6周 与4周疗法相比，激素不良反应机率稍增高 复发率下降，避免重复大量用激素 注意：尿蛋白转阴,激素晨顿服（6am-8am) 减轻下丘脑垂体肾上腺皮质轴的抑制, 激素的总疗程 激素疗程2个月，复发率为66% 每增加1个月疗程，复发的危险度降低11% 可减少复发发生率7.5% 此效应维持至7个月，同时不增加激素副作用 延长激素治疗至1年并不能进一步降低复发率 因此不建议激素的疗程过长 国外：7个月， 国内：9-12个月,NS初治时激素的使用, 在感染时增加激素维持量 患儿在巩固维持阶段患上呼吸道感染时 改隔日口服激素为同剂量每日口服 疗程1周，可降低复发率 注意：感染的性质：病毒性、细菌性 感染的部位：上或下呼吸道 个体的情况,NS初治时激素的使用,NS初治时激素的使用, 调整治疗方案 初发NS:激素加环孢素治疗：12w Pre+ 8w CsA,可降低6个月和12个月时的复发率 而对24个月时的复发率无影响 但2年后需用CTX治疗的患儿人数减少 泼尼松的需用量也减少 年龄7岁的患儿及发病时血清总蛋白44g/L的患儿 能维持较好的缓解率,NS初治时激素的使用- Pre+ CsA,相关临床问题, 低蛋白血症的界定 NS激素耐药、激素依赖的界定 NS初治时激素使用多大的剂量、多长的疗程 能使患儿缓解并最大程度减少复发 同时减少激素的副作用 FRND/SDNS免疫抑制剂的选择 NS激素治疗的眼部并发症 NS患儿的预防接种问题,FRNS/SDNS的治疗-免疫抑制剂, 环磷酰胺（CTX） 23mg/(kg·d) 分次口服8周 812mg/(kg·d)，静滴，每2周连用2d 总剂量200mg/kg 500mg/(m2·次)，静滴，每月1次共6次 起效：2-3个月时 注意：每次冲击前验血象、肝功能 注意水化30-50ml/kg, 用1/4-1/3张液 一年内不重复用2次、避免青春期用药,FRNS/SDNS的治疗-环孢素A（CsA）,37mg/(kg·d)或100150mg/(m2·d)，分两次 血药谷浓度维持在80-120ng/ml 蛋白尿完全缓解后应减少剂量至最小维持剂量 疗程12年 CsA治疗6个月时的疗效和CTX相似 CTX在2年时维持的缓解率明显高于CsA CsA用药时能维持续缓解， 停药或减量后即刻或90天内90%患儿复发 30%的患儿重复使用时无效,FRNS/SDNS的治疗-CsA, 起效时间：多在1周后 CsA耐药：连续使用CsA3个月无效 联合应用CsA和小剂量酮康唑（25-50mg/d） 可提高CsA的血药浓度，减少CsA用量 同样的疗效，肾损害的发生率，降低费用,FRNS/SDNS的治疗-霉酚酸酯（MMF）,剂量：2030mg/(kg·d)或8001200mg/（m2·d) 分两次口服（最大剂量1g Bid） 维持Co-MPA 1.5-5meq/ml 疗程1224月 起效时间：不定，多在1月后 MMF耐药：连续使用MMF4个月无效,FRNS/SDNS的治疗-他克莫司（FK506）,剂量：初始剂量：0.100.15 mg/(kg·d) 维持血药浓度：5.010.0g/L 维持10个月后渐减量，每3个月减25% 总疗程：1224个月 FK506的生物学效应是CsA的10-100倍 不良反应较CsA小，CsA无效时应用仍有效 起效时间：多在1周后 FK506耐药：连续使用FK506 3个月无效,FRNS/SDNS的治疗-利妥昔布（RTX), 剂量：375mg/(m2·次)，每周1次，用14次 严重SDNS患儿，RTX能有效地诱导完全缓解 减少复发次数，能完全清除CD19细胞6个月或更长 与其它免疫抑制剂合用有更好的疗效 国内尚无报道，应慎重考虑其适应症,FRNS/SDNS的治疗-长春新碱（VCR）, 剂量：1mg/m2，每周1次，连用4周 1.5mg/m2，每月1次，连用4月 能诱导80% SDNS患儿缓解 对部分使用CTX后仍FR的患儿,减少复发次数 复发次数由4次降至1次,FRNS/SDNS的治疗-苯丁酸氮芥(CHL）, 剂量：0.2mg/ ( kg·d),分次口服，疗程8周 明显减少6个月、12个月时的复发 与CTX的疗效相似 致死率、感染率、诱发肿瘤、惊厥发生率高于CTX 性腺抑制剂量与治疗有效剂量十分相近 目前已很少推荐用于临床,FRNS/SDNS的治疗-左旋咪唑, 剂量：2.5mg/kg，隔日服用，疗程1224月 作为激素辅助治疗，适用于常伴感染的FRNS和SDNS 与激素相比，降低SDNS和FRNS复发风险 治疗6个月以上，降复发效果相当于CTX 8周的效果 可降低6月、12月、24月复发风险 治疗期间和治疗后1年均可降低复发率 减少激素的用量 在某些患儿可诱导长期的缓解,FRNS/SDNS的治疗,硫唑嘌呤 与单纯激素治疗和安慰剂治疗相比 硫唑嘌呤治疗在6个月时的复发率无差别 现已不建议临床应用 咪唑立宾 与安慰剂治疗相比，咪唑立宾治疗的复发率无差别 现已不建议临床应用,FRNS/SDNS免疫抑制剂的选择, CTX、CsA、左旋咪唑 、MMF、FK506、VCR、RTX 考虑:IS不良反应、治疗的时间和费用、经济、诊疗水平 个体差异和对药物的耐受情况 由医生/患儿（或家属）共同选择 避免:过度/不恰当的使用、滥用、不良反应 有关CsA、MMF、FK506(TAC)的治疗疗程 尚无循征的证据 多主张治疗缓解后，减至最低有效剂量维持12年,相关临床问题, 低蛋白血症的界定 NS激素耐药、激素依赖的界定 NS初治时激素使用多大的剂量、多长的疗程 能使患儿缓解并最大程度减少复发 同时减少激素的副作用 FRND/SDNS免疫抑制剂的选择 NS激素治疗的眼部并发症 NS患儿的预防接种问题,NS患儿的眼部并发症,45例 NS,0.5-12(4.5)岁，检查眼时 3-18(8.8)岁 眼赘皮伴倒睫（46.7%）（21/45) 后囊下白内障（33.3%）（15/45) 激素用量（8318±5218）mg，时间(4.6±2.9)y 高眼压（20%）（9/45) 激素用量（7531±4580）mg，时间(4.1±2.8)y 结膜炎（6.7%）（3/45) 浅表点状角膜炎(6.7%）（3/45) 麦粒肿（2.2%）（1/45),Ophthalmologica 2006;220:181-185,PNS患儿的眼部并发症, 34例，3-14y NS 白内障：1/19例 激素总量 3000-5000mg 3/7例 5000-10000mg 5/8例 10000mg 平均用药时间25个月 病变与停药（3个月-2年6个月）或减量无关 白内障的程度无变化 眼压升高 ：8例，减停激素、局部用药后眼压降 青光眼：1例，需手术治疗,Clinical and Experimengtal ophthalmology 2001,29:239-243 小儿科（日本）1974，25，963,影响因素, 与剂量、用药时间相关 与年龄相关：年龄越小越易发生 与激素用法有关 口服组：白内障发生率46.7%，视力损害严重 冲击组： 6.7% 与个体易感性、遗传背景有关 与性别、用药的种类无关,Int J Ophthalmotogy 2004,4(2):312-317 Chinese Journal of Optometry& Ophthalmology 2007,9（4):281-285,激素性白内障的发病机制和治疗, 发病机制 直接攻击：晶状体蛋白质 间接作用：受体、细胞调控、黏附调节 发病学说：氧化损伤、蛋白加和物、受体学说 离子转运障碍、胞黏附分子异常 晶状体结构蛋白和酶功能损害细 治疗：减少激素的用量、时间 尽可能用激素替代药物治疗 抗氧化剂和自由基清除剂，如GSH、vitC、E 人工晶状体植入术,激素性青光眼的发病机制, 发病机制：房水流出通道阻力增加 粘多糖学说: CG 稳定溶酶体膜、抑制酶的释放 粘多糖堆积于房角、小梁网的水肿 细胞吞噬学说:抑制了小梁网的吞噬功能 房水中碎屑沉积于小梁，阻碍房水流出 遗传学说:个体对CG的眼压反应由遗传基因 前列腺素合成减少有关,激素性青光眼的治疗, 减、停激素 控制眼压：抗青光眼药物 视神经损害者 小梁切除术或非穿透性小梁手术,相关临床问题, 低蛋白血症的界定 NS激素耐药、激素依赖的界定 NS初治时激素使用多大的剂量、多长的疗程 能使患儿缓解并最大程度减少复发 同时减少激素的副作用 FRND/SDNS免疫抑制剂的选择 NS激素治疗的眼部并发症 NS患儿的预防接种问题,美国ACIP建议PNS患儿接种的疫苗,疫苗类别 疫苗的性质 CS大剂量 CS小剂量 乙肝疫苗 重组 推荐 推荐 百白破疫苗 类毒素无细胞 推荐 推荐 灰髓炎疫苗 灭活病毒 推荐 推荐 麻疹流腮风疹 减毒活疫苗 不推荐 不推荐 水痘带状疱疹 减毒活疫苗