肝胆系统疾病诊断与药物治疗

肝胆系统疾病的诊断与药物肝胆系统疾病的诊断与药物治疗治疗 宋志强宋志强 北京大学第三医院消化科北京大学第三医院消化科 药物性肝病药物性肝病 Drug Induced Liver Injury DILI 药物性药物性肝病是指肝病是指使使用一种或多种药物后，由用一种或多种药物后，由药物本身或药物本身或其其 代谢产物引起的肝脏代谢产物引起的肝脏损伤损伤 发病率发病率逐年上升，年逐年上升，年发病率发病率1-10/10万万人人 临床临床可表现为急性或慢性肝损伤，可进展为可表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化，肝硬化， 甚至肝癌甚至肝癌 定义定义 分类分类相关药物举例相关药物举例 急性急性 肝细胞性损伤肝细胞性损伤氟烷、对乙酰氨基酚、四环素氟烷、对乙酰氨基酚、四环素 胆汁淤积性损伤胆汁淤积性损伤同化激素、甾体类避孕药、氯霉素、红霉素酯同化激素、甾体类避孕药、氯霉素、红霉素酯 混合性损伤混合性损伤异烟肼、环氟拉嗪异烟肼、环氟拉嗪 亚急性亚急性辛可芬、异烟肼、甲基多巴辛可芬、异烟肼、甲基多巴 慢性慢性 肝实质损伤肝实质损伤 慢性肝炎慢性肝炎甲基多巴、磺胺药、对乙酰氨基酚、阿司匹林甲基多巴、磺胺药、对乙酰氨基酚、阿司匹林 脂肪变性脂肪变性丙基戊酸丙基戊酸 磷脂沉积症磷脂沉积症胺碘酮、己烷雌酚胺胺碘酮、己烷雌酚胺 肝纤维化和肝硬化肝纤维化和肝硬化甲氨蝶呤甲氨蝶呤 胆汁淤积胆汁淤积 肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积有机砷、氯丙嗪有机砷、氯丙嗪 胆管硬化胆管硬化氟去氧尿苷、福尔马林氟去氧尿苷、福尔马林 血管病变血管病变 肝静脉血栓肝静脉血栓甾体类避孕药甾体类避孕药 静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱、乌拉坦吡咯双烷生物碱、乌拉坦 紫癜性肝病紫癜性肝病同化激素、甾体类避孕药同化激素、甾体类避孕药 非肝硬化性门脉高压非肝硬化性门脉高压化疗药、免疫抑制剂、无机砷化疗药、免疫抑制剂、无机砷 肿瘤肿瘤甾体类避孕药甾体类避孕药 分类分类 可预测性可预测性：药物的直接毒性作用所致，毒性与剂量成正：药物的直接毒性作用所致，毒性与剂量成正 比，自暴露于药物到出现肝损伤之间潜伏期通常较短，比，自暴露于药物到出现肝损伤之间潜伏期通常较短， 诊断相对容易诊断相对容易 不可预测性不可预测性：大多数药物肝损伤为不可预测性，与剂量：大多数药物肝损伤为不可预测性，与剂量 无关，潜伏期不定，诊断较为困难无关，潜伏期不定，诊断较为困难 代谢特异代谢特异体质：与个体细胞色素体质：与个体细胞色素P450酶遗传多态性密切相关酶遗传多态性密切相关 过敏特异过敏特异体质：通过激活细胞毒性体质：通过激活细胞毒性T淋巴细胞或淋巴细胞或B淋巴细胞淋巴细胞 发病机制发病机制 局局灶灶性边界较为明显的坏死和脂肪变性性边界较为明显的坏死和脂肪变性 汇管区炎症程度较轻，可有胆管破坏性改变汇管区炎症程度较轻，可有胆管破坏性改变 多数为嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润多数为嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润 可见类可见类上皮上皮肉芽肿形成肉芽肿形成 微泡性脂肪变和脂肪性肝炎微泡性脂肪变和脂肪性肝炎 肝窦内皮细胞受损，可导致肝窦阻塞综合征肝窦内皮细胞受损，可导致肝窦阻塞综合征 病理表现病理表现 急性急性肝细胞肝细胞性损伤性损伤 病理表现为坏死、脂肪变或两者均有病理表现为坏死、脂肪变或两者均有 生化生化表现表现为为ALT和和AST升高（升高（8-200倍倍ULN），），ALP轻度轻度 升高（低于升高（低于3倍倍ULN），胆固醇正常或降低），胆固醇正常或降低 临床临床表现表现为乏力、全身不适、恶心和黄疸，严重者表现为乏力、全身不适、恶心和黄疸，严重者表现 为急性或亚急性肝衰竭（深度黄疸、出血倾向、腹水、为急性或亚急性肝衰竭（深度黄疸、出血倾向、腹水、 昏迷等）昏迷等） 临床表现临床表现 急性药物性肝病急性药物性肝病 急性急性胆汁淤积胆汁淤积性损伤性损伤 通常不发生肝衰竭，急性期预后良好通常不发生肝衰竭，急性期预后良好 单纯性胆汁淤积：主要病变为胆管损伤，临床表现为黄疸单纯性胆汁淤积：主要病变为胆管损伤，临床表现为黄疸 明显和瘙痒，转氨酶轻度升高（低于明显和瘙痒，转氨酶轻度升高（低于5倍倍ULN），），ALP升升 高（不超过高（不超过2倍倍ULN），胆固醇水平正常），胆固醇水平正常 炎症性胆汁淤积：主要病变为毛细胆管损伤，转氨酶升高炎症性胆汁淤积：主要病变为毛细胆管损伤，转氨酶升高 （不超过（不超过8倍倍ULN），），ALP升高（超过升高（超过3倍倍ULN），胆固），胆固 醇升高醇升高 临床表现临床表现 急性药物性肝病急性药物性肝病 混合性损伤混合性损伤：主要是肝细胞性损伤伴胆汁淤积，在药物：主要是肝细胞性损伤伴胆汁淤积，在药物 撤除后，部分胆汁淤积性损伤可持续撤除后，部分胆汁淤积性损伤可持续1年之久，偶可发生年之久，偶可发生 胆管消失综合征胆管消失综合征 亚亚临床肝临床肝损伤损伤：仅表现为血清肝酶升高，转氨酶和：仅表现为血清肝酶升高，转氨酶和ALP 轻微升高（小于轻微升高（小于3倍倍ULN），通常不会进展或在继续服药），通常不会进展或在继续服药 情况下自行缓解情况下自行缓解 临床表现临床表现 急性药物性肝病急性药物性肝病 全身表现全身表现 变态反应：发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多变态反应：发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多 假性假性单核细胞增多单核细胞增多症：淋巴结增生、淋巴细胞增多和异型淋巴细胞症：淋巴结增生、淋巴细胞增多和异型淋巴细胞 抗核抗体抗核抗体 抗抗微粒体微粒体抗体抗体 造血系统损伤：再生障碍性贫血、血小板减少症、溶血性贫血造血系统损伤：再生障碍性贫血、血小板减少症、溶血性贫血 其他脏器损伤其他脏器损伤 临床表现临床表现 急性药物性肝病急性药物性肝病 亚急性药物性肝损伤亚急性药物性肝损伤：亚急性肝坏死综合征的特点是严：亚急性肝坏死综合征的特点是严 重的进行性肝损害，伴深度黄疸和肝硬化表现重的进行性肝损害，伴深度黄疸和肝硬化表现 慢性慢性药物药物性肝病性肝病：包括肝实质损伤、胆汁淤积、血管病：包括肝实质损伤、胆汁淤积、血管病 变、肿瘤、肉芽肿性病变和间质病变等变、肿瘤、肉芽肿性病变和间质病变等 临床表现临床表现 明确明确的用药史（用药后发病）的用药史（用药后发病） 肝细胞损害和肝细胞损害和/或胆汁淤积的生化特征或胆汁淤积的生化特征 停停药药后肝损害减轻后肝损害减轻 排除其他病因排除其他病因 必要时肝活检必要时肝活检 诊断诊断 急性药物性肝损伤因果关系评价急性药物性肝损伤因果关系评价 肝细胞型肝细胞型胆汁淤积或混合型胆汁淤积或混合型评价评价 1. 服服 药药 至至 发发 病病 时时 间间 不相关不相关 反应前已开始服药或停药后反应前已开始服药或停药后 超过超过15天天 反应前已开始服药或停药后反应前已开始服药或停药后 超过超过30天天 无相关性无相关性 未知未知无法计算服药至发病时间无法计算服药至发病时间无法计算服药至发病时间无法计算服药至发病时间无法评价无法评价 初次治疗初次治疗后续治疗后续治疗初次治疗初次治疗后续治疗后续治疗 从服药从服药 开始开始 提示提示5-90天天1-15天天5-90天天1-90天天2 可疑可疑 5天或天或 90天天 15天天 5天或天或 90天天 90天天1 从停药从停药 开始开始 可疑可疑15天天15天天30天天30天天 1 诊断诊断 肝细胞型肝细胞型胆汁淤积或混合型胆汁淤积或混合型评价评价 2. 病病 程程 ALT峰值与峰值与ALT正常上限正常上限 之间差值之间差值 ALP或或TB峰值与正常上限峰值与正常上限 之间差值之间差值 停药后停药后 高度提示高度提示8天内降低天内降低50%不适用不适用3 提示提示30天内降低天内降低50%180天内下降天内下降50%2 可疑可疑在在30天后不适用天后不适用180天内下降天内下降50%1 无结论无结论 没有相关资料或在没有相关资料或在30天后天后 下降下降50% 不变、上升或没有资料不变、上升或没有资料0 与药物作与药物作 用相反用相反 30天后下降天后下降50%或再升高或再升高不适用不适用-2 药物仍药物仍 在使用在使用 无结论无结论所有情况所有情况所有情况所有情况0 急性药物性肝损伤因果关系评价急性药物性肝损伤因果关系评价 诊断诊断 肝细胞型肝细胞型胆汁淤积或混合型胆汁淤积或混合型评价评价 3. 危危 险险 因因 素素 酒精酒精酒精或怀孕酒精或怀孕 有有1 无无0 年龄年龄55岁岁1 年龄年龄55岁岁0 4. 伴伴 随随 用用 药药 无或伴随用药至发病时间不合适无或伴随用药至发病时间不合适0 伴随用药至发病时间合适或提示伴随用药至发病时间合适或提示-1 伴随用药已知有肝毒性且至发病时间合适或提示伴随用药已知有肝毒性且至发病时间合适或提示-2 有证据支持伴随药物致肝损伤（如再用药反应等）有证据支持伴随药物致肝损伤（如再用药反应等）-3 急性药物性肝损伤因果关系评价急性药物性肝损伤因果关系评价 诊断诊断 肝细胞型肝细胞型胆汁淤积或混合型胆汁淤积或混合型评价评价 5. 除除 外外 其其 他他 原原 因因 （1）近期有）近期有HAV感染（抗感染（抗HAV-IgM）、）、HBV感染（抗感染（抗HBc-IgM）或）或HCV 感染（抗感染（抗HCV）；有非甲非乙肝炎感染背景的证据；胆道梗阻（）；有非甲非乙肝炎感染背景的证据；胆道梗阻（B超）；超）； 酗酒（酗酒（AST/ALT2）；近期有急性高血压史（特别有重要的心脏疾病）。）；近期有急性高血压史（特别有重要的心脏疾病）。 （2）重要疾病并发症：临床和）重要疾病并发症：临床和/或实验室提示或实验室提示CMV、EBV或疱疹病毒感染。或疱疹病毒感染。 所有原因，包括（所有原因，包括（1）和（）和（2）完全排除）完全排除2 （1）中）中5个原因排除个原因排除1 （1）中）中4个原因排除个原因排除0 （1）中少于）中少于4个原因被排除个原因被排除-2 非药物原因高度可能性非药物原因高度可能性-3 急性药物性肝损伤因果关系评价急性药物性肝损伤因果关系评价 诊断诊断 肝细胞型肝细胞型胆汁淤积或混合型胆汁淤积或混合型评价评价 6. 药物既往肝药物既往肝 损伤的报道损伤的报道 药物反应在产品介绍中已标明药物反应在产品介绍中已标明+2 曾有报道但未标明曾有报道但未标明+1 未报道过有反应未报道过有反应0 7. 再再 用用 药药 反反 应应 阳性阳性单用该药单用该药ALT升高升高2ULN单用该药单用该药ALP或或TB升高升高2ULN+3 可疑可疑再用同样药再用同样药ALT升高升高2ULN再用同样药再用同样药ALP或或TB升高升高2ULN+1 阴性阴性 再用同样药再用同样药ALT升高升高 仍在正常范围仍在正常范围 再用同样药再用同样药ALP或或TB升高升高 仍在正常范围仍在正常范围 -2 未做或不未做或不 可判断可判断 其他状况其他状况其他状况其他状况0 最后判断：最后判断：8 非常可能；非常可能；6-8 很可能；很可能；3-5 可能；可能；1-2 不像；不像；0 无关无关 急性药物性肝损伤因果关系评价急性药物性肝损伤因果关系评价 诊断诊断 最主要措施：最主要措施：立即停用有关药物和可疑药物立即停用有关药物和可疑药物 对症对症支持支持治疗治疗 严密监测肝功能，及时发现肝衰竭征象严密监测肝功能，及时发现肝衰竭征象 治疗治疗 非特异解毒剂非特异解毒剂：还原型谷胱甘肽、：还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、水飞乙酰半胱氨酸、水飞 蓟宾制剂等蓟宾制剂等 肝细胞损伤为主者肝细胞损伤为主者：甘草酸制剂、多不饱和卵磷脂制剂等：甘草酸制剂、多不饱和卵磷脂制剂等 胆汁淤积为主者胆汁淤积为主者：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等 糖皮质激素糖皮质激