胃肠道间质瘤(gist)诊断和治疗进展

,胃肠道间质肿瘤（GIST) 治疗新模式 手术与分子治疗相结合,河南省肿瘤医院普外科 花亚伟,GIST,前言,胃肠道间质肿瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor， GIST）是一种发生在胃肠道的最常见的间叶性肿瘤。近来，因其作为对于其组织发生、分化、生物学行为、治疗及预后等诸多方面是目前研究的热点。,GIST,前言,GIST是胃肠道间叶源性肿瘤（Gastrointestinal Mesenchymal Tumor GIMT）最常见的一种约占GIMT的70；而GIMT是指胃肠道所有非淋巴非上皮的软组织肿瘤。,GIST,历史回顾,1983年以前 发生在胃肠道间叶来源的肿瘤，一般都被认识为是平滑肌肿瘤、平滑肌肉瘤、平滑肌母细胞瘤、上皮样平滑肌瘤。,GIST,历史回顾,1983年 Mazur和Clark研究发现这类肿瘤缺乏平滑肌细胞和雪旺细胞的超微结构和免疫表型的特征，可以用更一般的名称“间质瘤”（“stromal tumor”）来命名这些分化方向难以明确的肿瘤，即胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）,GIST,历史回顾,20世纪末 Mikhael等（1994）、Miettinen等（1995）证实CD34抗原免疫组化标记可将GIST与真正平滑肌瘤和雪旺瘤分开。 Maeda等（1992）和Hulzlnga等（1995）证实肠道Cajal间质细胞（ICC）和肠道起搏点激活需要c-kit基因的参与.,GIST,历史回顾,20世纪末 Hirota等（1998）发现人GIST中存在c-kit基因功能获得性突变和CD117蛋白的特异表达，补充了GIST的概念. Rindlom等（1998）发现GIST显示胃肠道Cajal间质细胞相同的表型，认为GIST可能起源于Cajal间质细胞.,GIST,肿瘤起源,随着对GIST研究和认识进一步深入，大多数学者都趋向于GIST的起源可能是Cajal间质细胞（ICC）和可能起源于向ICC分化的幼稚间充质干细胞。,GIST,概念,目前认为胃肠道间质瘤（GIST） 是指那些具有频发性c-kit基因突变并且表达CD117蛋白，组织学上以富于梭形细胞、上皮样细胞偶或多形性细胞，束状或弥漫性排列为特征的胃肠道间叶源性肿瘤。,GIST,GIST 的一般特征,GIST,发病率,GIST的发病率约为1-2/10万人 胃恶性肿瘤的2.2% 小肠恶性肿瘤的13.9% 结直肠恶性肿瘤的0.1% （NCIs SEER data，1995） 美国临床上检测到新病例从原来估计的300-500例/年已上升到5000-6000例/年 中国每年的发病人数在23万之间，主要发生在中老年人,GIST,性别、年龄,性别 男性略多或男女相等 年龄 高峰年龄55-65岁，中位年龄为60岁，40岁以下少见，20岁以下罕见,GIST,发生部位,85%位于消化道： 胃 5060% 小肠 2030% 结直肠及食管 10% 胃肠道以外： 肠系膜、网膜、后腹膜以及胆囊、膀胱等（约占GIST的4%）。,GIST,临床表现,早期无症状,往往被偶尔发现（约占21） 常见症状（69因症状就医） -腹痛 -腹部肿块（有症状6cm，无症状1.5cm） -胃肠道出血 -梗阻 常见转移部位：肝脏，偶有腹腔播散,GIST,大体形态,肿瘤大小不一，境界清楚，但无包膜 肿瘤大多位于肌壁间（66%），少数位于浆膜层（26%），可附于胃肠的外表面、或位于粘膜下（8%），可向腔内突起呈息肉状 胃部小病灶在粘膜下部可有溃疡、胃壁内和浆膜小结节。 稍大肿瘤可突入胃腔内，浆膜外的大肿块直接浸润胰腺和肝脏。,GIST,大体形态,良性行为的肿瘤通常2cm，结节状，质坚实，切面灰白色，均一。 恶性行为的肿瘤通常5cm，可浸润周围组织或粘连，粘膜溃疡形成，质较软，切面灰白，灰红或暗褐色，可见出血、坏死和囊性变,GIST,电子胃镜观察,电子胃镜观察,GIST,粘膜下,切开,GIST,肌壁间,切开,GIST,GIST,腹腔播散,GIST,组织学分化,按起组织分化途径的差异可向以下四方面分化: 1.平滑肌分化为主型的肿瘤. 2.神经源分化为主型的肿瘤. 3.双向分化型的肿瘤. 4.不向平滑肌分化也不向神经源分化的肿瘤.,GIST,组织细胞学类型,GIST,梭形细胞型（占70%）,一致的梭形细胞组成，胞浆淡嗜酸性，合体状，胞界不清，呈束状或漩涡状，甚至栅栏状排列。核大小较一致，多呈卵圆形，较平滑肌细胞核短，染色质呈泡状。 约5%的病例梭形细胞可见核旁胞浆小泡（胃中更明显）。胶原数量少，管型血管较多，间质常见出血。 上皮样细胞10%，多见于结、直肠,GIST,上皮样细胞型（占20%）,上皮样细胞50%，少见。多发生于胃 由数量不等嗜酸性或透明胞浆的圆形细胞组成，有时见胞浆中类似嗜酸性包涵体样物，瘤细胞核圆至卵圆形，一致性泡状染色质。 瘤细胞更倾向于巢状排列，易误为上皮性肿瘤或黑色素瘤。,GIST,混合细胞型,由梭形细胞区和上皮样细胞区组成，或由一种“中间型”卵圆形细胞组成。 上皮样细胞10-50%，少见。见于胃、小肠,GIST,GIST的免疫组化表型,GIST,GIST中CD117的表达,GIST,GIST中CD34的表达,GIST,GIST诊断新共识,GIST诊断新标准 胃肠道梭形细胞病灶CD117阳性,和CD34阳性,GIST,GIST,胃肠道梭形细胞肿瘤的鉴别,GIST,GIST的生物学行为,上海朱雄增研究表明；CD34阳性表达与GIST的部位有关，小肠阳性率为42.9%，食管和直肠阳性率分别为100%和96.8%,胃为88.5%。,GIST,GIST的生物学行为,最近有研究报道显示：GIST可恒定表达巢蛋白（nestin),敏感性高于CD34,这样可能对GIST鉴别诊断有提供新的依据。,GIST,GIST的生物学行为,最近有研究报道显示：GIST可较特异表达波形蛋（Vimestin),几乎100%表达,但缺乏良恶性的差异,这样可能对GIST鉴别诊断有提供新的依据。,GIST,GIST的生物学行为,至今尚无可靠的指标预测GIST的生物学行为，许多学者推荐依据肿瘤大小和核分裂数来估计转移的危险性，并认为至少在目前使用“良性”GIST这一术语是不明智的. 有些学者认为尽管偶有例外，依据肿瘤大小、核分裂数和其它一些指标，可以将肿瘤区分为良性、恶性和不确定或低度恶性潜能三类.,GIST,确定GIST侵袭行为危险性方案,GIST,GIST良恶性与肿瘤大小、核分裂数,可能良性 肠：最大直径2cm和核分裂数5/50HPF 胃：最大直径5cm和核分裂数5/50HPF 恶性 肠：最大直径5cm或核分裂数5/50HPF 胃：最大直径10cm或核分裂数5/50HPF 不能确定或低度恶性潜能 肠：最大直径2-5cm和核分裂5/50HPF 胃：最大直径5-10cm和核分裂数5/50HPF,GIST,恶性指征,腹膜播散和肝转移 肌层、粘膜和/或周围组织浸润 脉管浸润或瘤栓形成 肿瘤性坏死 最大直径10cm 核分裂数10/50HPF 细胞密集、明显异型 瘤细胞围绕血管簇状分布,GIST,良性指征,最大直径2cm 肿瘤境界清楚 细胞欠丰富 核分裂不易找见 往往其它手术时偶尔发现,GIST,潜在恶性指征,与周围组织粘连 最大直径5cm，但10cm （胃间质瘤5.5cm，肠间质瘤4cm) 核分裂数10/50HPF,GIST,其他相关因素,年龄、性别、腹部不适、消化道出血、病程、肿瘤生长方式、溃疡出血、囊变等指标在良恶性判断上无参考价值。也有人建议把PCNA和P53蛋白性表达也作为GIST是否潜在恶性的判断指标。,GIST,诊断术语比较,GIST,诊断术语比较,GIST,诊断术语比较,GIST,治疗现状,胃肠间质瘤1/3以上表现为恶性 胃肠道外间质瘤大多数为交界性和恶性 胃肠间质瘤的5年生存率为2880% 预后差的原因为复发或转移,GIST,治疗,外科手术是GIST的主要治疗手段 5年生存率5065% 术后复发或转移率高，可能10年后复发，长期无 病生存率10%(MD Anderson癌症中心191例肿瘤5cm手术完全切除） 完全切除后治愈率10 35,GIST,治疗,不能完全切除 -中位生存期10-23月， 复发转移者-中位生存期12-19月。,GIST,化疗及放疗,GIST对化疗不敏感 缓解率：10% 对生存期无益处 GIST对放疗不敏感 缓解率：5%,GIST,GIST的分子靶向治疗,靶点：受体酪氨酸激酶c-Kit(CD117) 新药：格列卫 （Glevic,Gleevec；甲磺酸伊马替尼，伊马替尼，lmatinib ； ST1517,57148B) 美国FDA2002年2月批准用于GIST治疗 机理：细胞信号抑制剂,GIST,伊马替尼,化学名：4-(4-甲基-1-哌嗪基）甲基 -N-4-甲基-3-4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基-苯基苯甲酰胺甲磺酸酯,GIST,GIST患者c-kit基因突变,GIST,格列卫®作用机制,格列卫®作用于c-Kit, Bcr-Abl,和PDGF-R酪氨酸激酶区的特定部位 格列卫®作用机制 格列卫®结合在c-Kit上正常情况下ATP所在部位 格列卫®阻断c-Kit激活的信号转导通道,GIST,体外实验：抑制GIST细胞增殖,GIST,格列卫治疗首例病案,肝脏和上腹部多发转移 18FDG在转移病灶处浓聚,伊马替尼治疗4周后 18FDG的摄取吸收显著减少,Joensuu H et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056.,GIST,II期临床试验,两个剂量组疗效无显著差异,GIST,临床II期研究：确认最佳缓解率,George D. NEJM. 2002;7:472-479.,GIST,CT扫描结果：肿瘤体积缩小,2000年6月27日,2000年10月4日,伊马替尼治疗前,伊马替尼治疗后,GIST,CT与PET扫描比较,2000年7月3日,2000年10月5日,伊马替尼治疗前,伊马替尼治疗后,GIST,不良反应,Drug 2003,63(5):513,GIST,不良反应（任何级别、34级）,常见：水肿/水钠潴留（74%、21%) 恶心（52%、1.4%) 腹泻（45%、2%) 乏力（35%、0%) 少见：皮炎、皮疹、腹痛 特殊：肿瘤相关出血（5%) 两个剂量组不良反应无显著差异,GIST,II期临床试验结论,格列卫是第一个有效治疗GIST的药物： 40%部分缓解率（PR) 41%疾病稳定率（SD) 格列卫治疗GIST安全性可接受 格列卫推荐用量400mg/d或600mg/d*,*依照各地使用剂量规定调整,GIST,进行中的临床试验,1、美国外科医生学院肿瘤组（Amercian College of Surgeons Oncology Group, ACOSOG) 2001年开始对GIST高危险复发的患者完全切除后用Glivec辅助治疗（II期试验） 条件：直径10cm、肿瘤破裂、腹腔出血、腹腔多发病灶（5个） 用药