北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科陈信义

北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科陈信义,难治性急性白血病中医干预治疗,难治性急性白血病概念与诊断标准 难治性急性白血病的发病机制简介 难治性急性白血病的西医应对措施 难治性急性白血病的中医治疗特色 难治性急性白血病中医药临床应用,2,3,4,课程结构,0d58b4b8 龙印战神 www.68la.com/read/1/1937/,掌握难治性急性白血病诊断标准及其发病机理,熟悉难治性急性白血病治疗方法及其存在问题,知晓中医药治疗治性急性白血的病特色与优势,学习目标,难治性急性白血病概念与诊断标准,第一章,造血干祖细胞不能进一步分化而导致恶变 不成熟的白血病细胞失去了正常生理功能 白血病可侵润到机体各种组织和重要器官 临床见贫血，感染，出血，脏器功能损害,造血系统恶性肿瘤,白血病定义,急性白血病是造血组织恶性肿瘤 十大高发性肿瘤之一 占恶性肿瘤总发生率的5% 我国每年新增病例4万，2万是儿童,白血病综合治疗,蒽环类和阿糖胞苷可使AML的CR达60-80 长春新碱和泼尼松辅以蒽环类或环磷酰胺可使 ALL的CR达80以上 大剂量阿糖胞苷巩固维持强化的缓解后治疗使成人患者五年DFS达20-60,20%-35的成人（儿童3-17%）AML和5-10%的成人（儿童<5%）ALL属原发难治性白血病 40%60%CR或骨髓移植后复发而难治,难治性急性白血病定义：初治 或复发的急性白血病患者对多 种化疗方案无反应，很难达到 临床完全缓解。,国外诊断标准,Hiddemann,初治病例，用经典诱导方案缓解治疗无效； CR1 6-12月内复发（6个月内早期复发）； CR1 6-12月后复发，原诱导方案治疗无效； 化疗2次或2次以上复发。,1990年,权威性,初治标准方案诱导缓解治疗两疗程不缓解；CR112个月复发；化疗2次或2次以上复发，再诱导治疗无效。 提出原发难治概念：初始诱导治疗不缓解,Estey,1996年,1996年GIMEMA-EORTC协作组对Estey进行了修订,绝对耐药：诱导缓解治疗第一 个疗程的第28天骨髓中幼稚细 胞比例仍超过诊断时的50%； 低增生性耐药：化疗后骨髓抑 制，但恢复后骨髓中幼稚细胞 比例仍超过诊断时的50%； 髓外白血病持续存在； 诱导化疗第一疗程骨髓中幼稚细胞比例下降50%以上，但第两疗程后仍不能缓解。,2006年Christoph,经过2个疗程或更多疗程初期诱导治疗失败 首次缓解后不足6个月早期复发 复发后对包括大剂量Ara-C在内的化疗无效 第二次或更多次复发,国内诊断标准,从1997年-2008年共进行了6次难治性急性白血病讨论会，分别拟定了诊断标准，最有影响的是福州与海口会议。,1999年第二届全国难治性白血病研讨会诊断标准（福州）,AML用经典方案诱导化疗两个疗程未获CR，ALL用经典方案诱导化疗45周未获CR； 首次CR 后6个月内复发，或6个月后复发经正规诱导化疗失败； 多次复发。,基本条件,符合条件之一,1999年第二届全国难治性白血病研讨会诊断标准（福州）,染色体核型异常，如t（9；22）、t（4；11）；初诊时外周血白细胞计数100×109/L； 有骨髓增生异常综合征（MDS）病史； 杂合白血病或兼有2个或2个以上异常抗原表达； 多药耐药基因高表达。,相关因素,符合两条或以上,2004年第四届全国难治性白血病研讨会标准（海口）,经典方案诱导化疗 2个疗程未获完全缓解的初治病例 第1次CR后6个月内复发者（早期复发） 第1次CR后6个月后复发，经正规诱导化疗失败者（晚期复发） 2次以上或多次复发者,成人AML,符合条件之一即可诊断,成人ALL,对常规化疗方案没有反应； 用经典方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解。,诱导缓解治疗第1个疗程第28天幼稚细胞比例仍超过诊断时的50% 化疗后骨髓抑制，但恢复后幼稚细胞比例仍超过诊断时的50% 初治病例，标准方案诱导缓解化疗两疗程不能达到CR 骨髓达到CR，但髓外白血病依然持续存在 CR6月复发，原诱导治疗方案无效 CR 6-12月后复发，原诱导治疗方案无效 2次的白血病复发，再诱导治疗无效 干细胞移植后复发，再诱导治疗无效,目前拓展的难治性AML诊断标准有8条,难治性急性白血病的发病机制简介,第二章,在AML中只有M0、M6、M7 3个亚型可以通过免疫表型确诊 FAB分型中M4、M5、M7的CD13 CD14 CD19 CD34高表达者CR低,难治性白血病免疫学特征,在 ALL中免疫表型分析可以判断细胞来源，根据其来源分为T、B淋巴细胞白血病。,结构异常：染色体的易位、缺失、倒置、重复和插入等 数目异常：超二倍体、亚单倍体、有单一染色体改变的非整倍体及嵌合体等,难治性白血病细胞遗传学特征,染色体异常,ALL：超二倍体、t（9;22）、t（4;11）和 del（6q）；其次是t（8;14）、t（1;19）和del（9p） AML：常见+8、t（8;21）、t（15;17）和inv（16）；其次是del（5q）、-7和11q23预后差：CR率40%50%，5年生存率小于10%，平均总生 存时间小于半年,难治性白血病分子生物学特征,图1：A：异常核型t(15;17),add(22)(p10)，B：异常核型，t(15;17),dup(11)，C：异常核型t(5;15),t(15;17)，add(16),t（7；11）易位：它主要见于东方人种；其发生率少于1%；它主要见于AML-M2，偶可见于其它AML亚型(M4或M5)以及伴有或不伴有Ph染色体的CML急变期；它既可见于初发性AML，也可见于T-AML,多药耐药（MDR）与难治性白血病,MDR阳性组CR率仅为21.05% MDR阴性组CR率达66.67%,白血病多药耐药（MDR ）是指白血病细胞在接触一种抗肿瘤药物产生耐药性后，对未接触过的、结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药物也具有交叉耐药性,敏感的白 血病细胞,耐药的白 血病细胞,化疗药物,原发 耐药,临床疗效降低,耐药的白血病 细胞对抗癌药 物敏感性降低,继发 耐药,现有研究表明,MDR是白血病细胞免受化疗药物攻击所产生的自身防御反应。 MDR是一个相当复杂的细胞生理、生化变化过程，涉及诸多因素，有多种机制共同参与。,Pgp、MRP,多药耐药发生机制之一 细胞膜蛋白过渡表达,在耐药的白血病细胞膜上有多种耐药蛋白高表达，其共同的特征是加速化疗药物外排功能，降低细胞内抗化疗药物浓度，使白血病细胞逃逸化疗药物的杀伤,蛋白激酶C（PKC）：PKC是一种依赖钙离子和磷脂的蛋白激酶， 在细胞跨膜信号转导和调节细胞生长分化中起主要作用。PKC 活化后调节PgP和MRP的功能而导致白血病细胞耐药 DNA 拓扑异构酶 ：Topo基因突变可改变其功能特性,表达 量下降可使化疗药物作用的靶分子减少，化疗药的细胞毒作用 降低而使白血病细胞产生耐药 谷胱甘肽与谷胱甘肽S转移酶（GSH、GST）： GST 是一种与细 胞解毒功能有关的酶，GST能促使GSH与亲电化疗药物起反应并 结合以增加药物的水溶性，促使药物外排来降低药物浓度,多药耐药发生机制之二 酶系统异常改变,DNA损伤修复是细胞自身保护反应。损伤修复过程非 常复杂，与细胞周期调节、DNA复制和转录等紧密相 联。有研究表明，DNA修复需要细胞周期停滞，之后 由DNA修复系统MGMT、MMR、NER、BER 等参与损伤修 复。以DNA为靶点的抗癌药物，引起DNA损伤，DNA修 复功能异常则导致肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性,多药耐药发生机制之三 DNA修复功能异常,细胞凋亡能控制自身细胞增殖率和死亡率， 以维持自身完整性和功能的一种重要生理死 亡方式。如果细胞增殖和凋亡失衡，细胞增 殖过度，凋亡受阻，则可发生肿瘤。参与细 胞凋亡调控的有关基因和因子发生改变，导 致细胞对诱导细胞凋亡的化疗药物产生耐受,肿瘤多药耐药发生机制之四 细胞凋亡的抑制,肿瘤细胞的存活和生长有赖于器官组织微环 境。肿瘤细胞外环境对化疗药物的反应有重 要影响，甚至可以决定肿瘤细胞耐药性是否 发生。有实验表明，耐药的恶性肿瘤无论是 原发灶还是转移灶，一旦离开特定的器官微 环境后，肿瘤细胞的PgP 表达水平及其对化 疗药物的敏感性均会发生变化,肿瘤多药耐药发生机制之五 细胞微环境改变,难治性急性白血病的西医应对措施,第三章,难治性急性白血病治疗对策,反复轮换化疗方案 加大抗癌药物用量 用多药耐药逆转剂 通过其他途径治疗,难治性急 性白血病,调整化疗方案 加大化疗药物剂量:ALL主要以大剂量甲氨喋呤为基础的联合化疗方案。该方案能够提高缓解率，但不能延长生存期；AML 则是以阿糖胞苷为基础的联合方案。但大剂量疗效尚不能肯定。 预激治疗：一般采用CAG、HAG、FLAG方案。认为能增强小剂量阿糖胞苷对髓系白血病细胞的诱导凋亡效应，可以提高临床缓解率。,联合新药：用无交叉耐药药物组成新化疗方案可以提高临床疗效。如联合应用拓扑替康、氟达拉滨、米托蒽醌、足叶乙甙、阿克拉霉素、左旋门冬酰胺酶、拓扑替康等。 双诱导化疗方案：将诱导治疗分两个阶段，第一阶段诱导化疗结束后间隔暂短时间，无论血象、骨髓 象是否恢复即可进行第二阶段化疗。 时间序贯化疗方案：该方案与双诱导化疗相似，但其两段诱导治疗时间及间隔均较双诱导治疗要短。因双诱导治疗毒性很大，该方案很有潜力。,新药物控制技术,许多药物控制系统已经用于肿瘤临床 治，如新的蒽环类药物（ 通透性强、 排出率下降）、脂质体包裹的柔红霉 素（稳定、持续、缓慢释放）和微胶 囊与微球等。,分子靶向治疗 是一种特异强、打击目标准确的治疗方法，能够针对 肿瘤发病机制中关键性基因、蛋白质、分子靶点。,针对细胞凋亡（G3139，反义磷硫酰寡聚脱氧核苷酸） 针对发病机制的分子靶向（ATRA，全反式维甲酸），Ckit抑制剂（甲磺酸伊马替尼）FLT3抑制剂（Fms样酪氨酸激酶3）FTI（法尼基转移酶抑制剂） 抗体介导的靶向治疗CD33单抗CD52单抗,干细胞移植治疗 鉴于急性白血病的复发率很高，如有合适供者， AML应争取在CR1，ALL在CR2行异基因造血干细胞 移植。难治性或复发性白血病采用传统化疗难于 成为长期生存者，应行异基因造血干细胞移植,免疫治疗 通过各种方法调动机体自身 的免疫反应以清除白血病细 胞。对于难治以及复发性急 性白血病，还可在联合化疗 的同时应用白细胞介素 -2 或白细胞介素-3以提高缓解 率，降低缓解后再复发,逆转多药耐药 第一代：异博定，环孢菌素 A，逆转作用弱，而且副 反应明显，严重地限制了临床应用。 第二代：VX-710、PSC833、XR9051补比第一代比较逆 转作用强 3-100倍，有效剂量下无明显毒性。但与抗 癌药物有明显的药物动力学相互作用。 第三代：GF120918、LY120918、OC144093。体内外实 验都显示具有逆转 MDR效果，现正在临床试验中。实 际临床疗效有待评估,难治性急性白血病的中医治疗特色,第四章,反复轮换化疗方案 加大抗癌药物用量 用多药耐药逆转剂,难治性急 性白血病,治疗相关毒性反应,严重的脏器功能损害 剧烈胃肠道不良反应 神经毒性与黏膜病变 加重白血病多药耐药,治疗更趋向复杂化 医疗成本明显增加,改善临床症状，提高患者生活质量增加化疗敏感性，提高临床缓解率降低化疗药物毒性，减轻脏器损害,中医药辅助治疗优势与特色,一台双人舞,齐头并进马,西医主导 中医辅助,纯咖啡味苦难咽,咖啡加伴侣味道香浓,伴侣效能不可忽视,医生依据患者病情，制定优化的综 合治疗方案，让患者在治疗中受益,辩证施治,为每一位患者提供一个适 合于自身特点的治疗方案,个体化治疗,难治性急性白血病中医药临床应用,第五章,先天胎毒，潜蕴体内 外感毒邪，邪毒内蕴,