重症医学资质培训-重症病人的凝血紊乱(获得性凝血病)

重症病人的凝血紊乱 （获得性凝血病）,凝血的生理学,生理的凝血机制 “内源性”与“外源性”双途径论 “启动”与“放大”双阶段论 “细胞表面模式”论 生理的抗凝机制 人体三大天然抗凝物质 内皮细胞的抗凝机制 纤维蛋白溶解系统,经典理论-“内源”与“外源”双途径,现代理论-“启动”与“放大”双阶段,生理的抗凝机制,天然的三大抗凝物质 蛋白C（PC） 抗凝血酶（AT） 组织因子途径活化抑制物（TPAI） 其它抗凝物质 血管内皮细胞（VEC）的抗凝作用,蛋白C,由肝脏合成，被凝血酶或凝血酶/血栓调理素复合体激活为APC，并在蛋白S的辅助下灭活a和a。APC还具有抑制a与血小板结合、灭活纤溶酶原激活抑制物、促进纤溶酶原激活物释放等其它作用。,抗凝血酶,一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，故对多数诸如、凝血因子的激活具有抑制作用。但单独AT的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（HS）或肝素结合后其抑制速度可被提高达千倍以上。,组织因子途径活化抑制因子,由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合型两种形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。TFPI的抗凝作用的步骤是：先与a结合形成a-TFPI复合物，然后再与a-TF复合物结合为Xa-TFPI-a-TF四合体，从而使a-TF失去活性。,纤维蛋白溶解系统,内皮细胞的保护作用,内皮细胞的保护作用,促凝/抗凝平衡维持机体稳定,Procoagulant,Anticoagulant,凝血系统的实验室检查,血小板计数：正常对照参考值100300×109/L； 出血时间（BT）：正常对照参考值13min（Duke法）或16min（Ivy法），主要决定于血小板数量也与血管收缩功能有关。血小板计数100×109/L将导致BT延长；30×109/L 导致BT无限延长； 活化凝血时间（ACT）：正常参考值1.142.05min，为内源性凝血途径状态的筛选试验，延长见于凝血因子减少及抗凝物质（如肝素、双香豆素或纤溶产物）增加；缩短可见于高凝早期；,凝血系统的实验室检查,激活的部分凝血活酶时间（APTT）：正常参考值31.543.5s，为反映内源性凝血途径的试验。凝血因子减少或抗凝物质增加导致APTT延长；缩短可见于高凝早期； 凝血酶时间（TT）：是测定凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的时间，正常参考值为1618sec。纤维蛋白原含量不足（100mg/dl）或有抗凝物质，如肝素、纤维蛋白裂解产物存在下，可使TT延长；,凝血系统的实验室检查,凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间比值（PTR）和国际标准化比值（INR）：是为反映外源性凝血途径的试验。PT正常参考值1114s（Quick一期法）。为使结果更准确，采用受检者与正常对照的比值，称为PTR，正常参考值为0.821.15。为进一步达到国际统一，又引入国际敏感度指数（ISI）对PTR进行修正，即INR=PTRISI，正常参考值与PTR接近。凝血因子减少或抗凝物质增加可导致上述三项试验延长，而高凝则导致缩短； 纤维蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常参考值为2.04.0g/L，下降提示消耗增加。敏感性较低，较严重的消耗方导致其下降；,凝血系统的实验室检查,纤维蛋白原降解产物（FDP）：ELISA法正常参考值10mg/L。包括纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物，对反映纤溶的特异性较差； D-二聚体（D-dimmer）：胶乳凝集法阴性，ELISA法正常参考值400g/L。D-二聚体只来自纤维蛋白降解产物，对诊断继发性纤溶疾病有特异性高，并对鉴别原发性纤溶有重要价值； 血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）：鱼精蛋白能够使纤维蛋白单体聚合成胶状或条状物。3P试验可检出50g/ml的纤维蛋白单体，故具有较高的敏感性。,获得性凝血病的定义及意义,定义： 继发于其它病症的凝血紊乱 获得性凝血病的临床意义 凝血病伴随许多病理过程，成为影响重症病人预后潜在的，甚至决定性的因素； 目前已知，凝血系统与炎症反应系统在基因上具有同源性。由于炎症反应是机体抗病的基本反应，故凝血系统激活几乎存在于所有病症，但其临床意义则取决于不同病症和病况。,获得性凝血病的分类,稀释性凝血病 因血液被严重稀释而导致，主要由于严重失血而未补充足够的凝血物质 功能性凝血病 因凝血物质功能受损而导致，主要见于合并低温和酸中毒的重症病人 消耗性凝血病 因血液高凝而引发，主要见于特殊组织损伤或炎症反应性疾病,稀释性凝血病,在严重失血的病人，如果仅给予普通液体和红细胞复苏，而没有给予足够的凝血物质，便可发生稀释性凝血病。 凝血障碍的表现取决于凝血物质缺乏的严重程度，并与相关检查呈线性关系： 血小板100×109，出血时间延长； 30×109，出血时间将无限延长，并可发生自发性 出血； 凝血因子正常30%（？）导致凝血时间延长,功能性凝血病,凝血物质数量和质量基本正常，但特殊的病理环境导致血小板和凝血因子功能障碍。 作为酶触反应，血小板和凝血因子行使正常功能需要有适宜的环境（温度、酸碱度），故引发功能性凝血病的主要原因有： 低温（35 ）：见于长时间暴露在低温环境下、休克、输入大量低温液体； 酸中毒：见于休克和大量输血。,消耗性凝血病,与弥漫性血管内凝血（DIC）为同义语 由血液高凝所引发，从而造成凝血物质的耗竭 国际血栓止血学会DIC专业委员会将DIC定义为： DIC是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性为特征的获得性的综合征。它来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭。 该定义强调了三个要点：弥漫性的凝血、微血管损伤和器官衰竭，而出血、继发纤溶均未提及。,印发DIC的常见原因,任何使血液处于持续高凝状态的病症均具有引发DIC的风险，包括： 组织损伤：如肺挫裂伤、脑损伤、羊水栓塞、死胎滞留等 恶性肿瘤：急性白血病、肿瘤播散等 严重创伤 休克 大量输血 严重感染 炎症反应性疾病,创伤病人DIC与非DIC得比较,创伤病人DIC与非DIC得比较,Sepsis导致血液高凝和纤溶抑制,凝血活化与炎症反应相互促进,炎症反应和凝血活化同属机体对病损打击的反应，而且具有“交叉对话”的性质，相互加强，是正反馈的关系,凝血紊乱是sepsis重要的病理组分,Sepsis预后与纤溶抑制有关,Lorente JA et al. Chest. 1993; 103: 1536-42,获得性凝血病的诊断,病史 稀释性凝血病有严重的失血性休克且没有补充足够凝血物质的病史 低温性凝血病有暴露于低温环境、休克、大量输注低温液体病史 消耗性凝血病有引发 DIC 的多种因素 临床表现 出血倾向，消耗性凝血病早期可有高凝表现，器官衰竭 实验室检查,血液学的实验室诊断,稀释性凝血病的各项指标均异常 低温性凝血病以PT、APTT正常为特征 DIC诊断指标的筛选（美国麻省大学医学中心） 敏感性（%）：血小板计数（97）、FDP（100）、D-二聚体（91） 特异性（%）：Fbg（100）、SC（73）、D-二聚体（68） 诊断效率（%）：FDP（87）、D-二聚体（80）、AT（70）,DIC实验诊断指标的评价,DIC实验室诊断主要在两个方面：凝血物质减少、继发性纤溶。 凝血因子的检查价值不大，主要用于抗凝治疗监测和指导药物剂量调整。 炎症反应导致Fig增加而掩盖被消耗真相，故敏感性差但特异性很高。 FDP敏感高但特异性差，D-二聚体较敏感且特异性高。 血小板和D-二聚体是诊断DIC最重要的指标。,DIC实验诊断指标的分析,血小板降低和D-二聚体升同时存在，结合病史DIC基本可以确诊。 仅有血小板降低而D-二聚体正常，可作进一步检查： 纤维蛋白单体（FM）：纤维蛋白原的裂解产物（A和B），间接反映凝血酶的活化程度。 纤维蛋白（原）裂解产物（FSP）：纤维蛋白（原）被纤溶酶裂解的产物，间接反映了纤溶酶的活性。 DIC的FM和FSP应该全部升高，否则DIC可能性不大。 3P试验对纤维蛋白单体敏感性高，可作DIC的筛选检查。,血液高凝早期预警,凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）：活化的凝血酶与抗凝血酶不可逆的结合物，升高提示凝血酶活性增强。 凝血酶原片断12（F1+2）：凝血酶原经a因子裂解形成凝血酶过程中产生的分子片断，升高提示凝血酶产生增加。 纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PAP）：纤溶酶与其天然抑制物-抗纤溶酶结合的产物，升高提示纤溶活动增强。,稀释性和酸中毒性凝血病的治疗,对稀释性凝血病的治疗是补充血小板和凝血因子 迄今没有普遍接受的补充方法，主要基于个人经验 对酸中毒性凝血病的治疗是纠正酸中毒 SSC指南的纠酸阈值是7.157.20，但如果出现凝血病，可以适当提高pH。,低温性凝血病的治疗,研究显示：快速复温优于缓慢复温，但并发症来势更猛、更凶险。 有效控制并发症是成功复温的关键,DIC的治疗,去除引发DIC的诱因是最根本和有效的治疗，即使病情已经十分严重，也不应该放弃有可能用外科方法去除病灶的努力； 输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等被消耗的凝血物质，但这些补充治疗应该在抗凝治疗开始后进行； 全身及器官支持； 抗凝治疗。,DIC的抗凝治疗,肝素仍是抗凝药物的首选； 原则是早用、疗程足，约1周左右，取决于病情控制情况； 近年较主张使用低剂量，推荐的剂量是，成人约600012000/d，或300600/h，连续静滴； 可以静脉或皮下，连续或间断给药，使用静脉途径时推荐连续给药； 应常规监测APTT，以按照维持其在正常对照的1.52.5倍的标准调整肝素剂量； 每8小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。,DIC的抗凝治疗,重症DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素用量；而合并肝、肾损害应减少用量； 大手术后和血小板30×109/L不是抗凝的绝对禁忌症，颅出血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症； 不主张进行抗纤溶的治疗； 对激素治疗存在争议； 其它抗凝药物可在发生HIT时使用； 有用低分子肝素取代普通肝素的趋势。,普通肝素与LMWH治疗DIC的疗效比较（%）,有限的研究显示低肝优于普通肝素,获得性凝血病可以同时存在,重点总结,生理凝血过程有经典的“内源性和外源性”双途径理论和现代的“启动和扩大”双阶段理论。后一理论认为，几乎所有凝血过程都是由外源凝血启动，而通过内源凝血扩大。 细胞表面模式理论认为凝血扩布是在细胞表面进行的，生理凝血在血小板表面，病理凝血在单核细胞表面。 促凝/抗凝、纤溶/抗纤溶的平衡维持着血液正常功能。生理状态下，抗凝功能居优势；病理状态下，促凝功能占优势。,重点总结,内皮细胞在维持凝血生理状态中发挥重要作用。 继发于其它病症的凝血紊乱称作“获得性凝血病”。 获得性凝血病包括“稀释性凝血病”、“功能性凝血病”和“消耗性凝血病（DIC）”。 稀释性凝血病是由于严重失血，而复苏中没有补充足够的凝血物质。 功能性凝血病是由于低温、酸中毒导致凝血物质功能抑制。,重点总结,消耗性凝血病是由于血液高凝导致凝血物质严重耗竭。 新的DIC定义更强调微血管的损害和器官衰竭，而没有提到出血和继发性纤溶问题。 所有的获得性凝血病都以出血倾向为主要表现，但消耗性凝血病早期可以出现高凝现象。 所有的获得性凝血病的实验室检查均可呈现异常，但消耗性凝血病早期可以正常。 有出凝血障碍，但PT、APTT正常是低温凝血病的特征。,重点总结,DIC最重要的诊断指标是血小板和D-二聚体。 所有的获得性凝血病的治疗均以去除病因为首要。 稀释性凝血病的补充治疗尚无统一方法，仍为经验性治疗。 低温凝血病主张快速复温，最严重的挑战是来自严重并发症。 在DIC，补充凝血物质应在抗凝治疗开始后进行。 肝素抗凝仍是目前对DIC的基本治疗。,重点总结,抗凝治疗的原则是早用和疗程足，近年主张小剂量，有用低分子肝素取代普通肝素的趋势。 使用普通肝素应常规监测APTT以调整剂量，每8小时全面检测以调整整体方案。 除了有未被控制的严重的活动性出血和颅脑损伤，没有其它绝对禁忌症阻止抗凝治疗，但发生HIT应以其他抗凝药替代肝素。 三类获得性凝血病可以转化或并存。,