傅健讲解：干燥综合症的发病机制及治疗

干燥综合症的发病机制及治疗 (Sjögren syndrome),傅健,1,概述,干燥综合症（Sjögren syndrome，SS）是一以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的自身免疫病，最常见症状是口眼干燥，但其临床表现远不限于此，任何系统、任何器官都可能受到累及。,2,流行病学,本病90%为女性，年龄多>40岁。 1993年国内流行病学调查SS患病率为0.33%0.77%，抗SSA、抗SSB抗体的阳性率为0.3%。 按照2002年的诊断标准，SS发病率不低于类风湿关节炎。,3,发病机制,确切发病机制不明。 可能与遗传、感染和免疫紊乱有关,4,5,6,临床表现之 外分泌腺体,7,外分泌腺受累表现,口干燥症 ：可有不同程度的口干，频频饮水，猖獗性龋齿，成人腮腺炎。 干燥性角膜炎:眼干、眼干涩、“砂粒感”、烧灼感 、泪少，严重者欲哭无泪。 其它干燥表现：鼻腔干，皮肤干，消化液分泌减少，阴道分泌物减少等。,8,口干少津，舌质绛红，乳头萎缩，表面裂纹。,9,猖獗龋齿，如风化之石，片片剥落，遗留黑色残根。,10,成人腮腺炎，反复发作。,11,临床表现之 系统表现,12,皮肤粘膜,紫癜样皮疹 红斑 口腔溃疡 雷诺现象等,13,高球蛋白性紫癜,14,关节和肌肉损害,关节痛高达94%，约42%患者发生复发性关节炎 。 部分患者有肌痛或肌病 。,15,呼吸系统损害,小气道损害是SS的主要表现。 复发性支气管炎，慢性阻塞性细支气管炎，间质性肺炎常见，可发展为慢性肺间质纤维化。 临床表现为干咳、反复感染、呼吸困难等。,16,消化系统损害,萎缩性胃炎，低胃酸，慢性腹泻，也可出现消化性溃疡。 25患者有肝损害，表现为肝大、黄疸、肝酶升高，可合并原发性胆汁性肝硬化。 胰腺外分泌功能低下、慢性胰腺炎。,17,泌尿系统损害,肾脏表现：肾损害占50，多为临床型或亚临床型的型肾小管性酸中毒。 尿液酸化障碍可引起泌尿系结石、骨软化、肾钙化致肾功能衰竭。 临床表现为不同程度的蛋白尿、低血钾、低钙、肾性尿崩、肾性糖尿、氨基酸尿等。,18,神经系统损害,约2030%有神经系统的损害。 周围神经和中枢神经都可有损害，但以周围神经损害多见。 与血管炎有关。,19,血液系统,贫血，白细胞减少，血小板减少。 淋巴瘤的发生率是正常人的44倍。约510%的病人发生淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤）、假性淋巴瘤 。 多发性骨髓瘤。,20,内分泌系统,1/3病人有甲状腺功能的改变，表现为慢性淋巴细胞性甲状腺炎或Gravers病等自身免疫性甲状腺疾病。 性激素失调。,21,眼干燥症检查方法,滤纸试验（Schirmer 试验）：用长35mm，宽5 mm的普通滤纸条，在一端5 mm处折叠成直角，将折叠端挂置在患者下眼睑中外1/3交界处的结膜囊内，令患者轻轻闭合双眼，5min后测定滤纸折线以远被泪液浸湿的长度。 临床意义：大于15 mm为正常，低于1015 mm为异常，小于5 mm提示干燥性角膜结膜炎。但该试验假阳性及假阴性颇多。,22,23,眼干燥症检查方法,角膜荧光染色：1%玫瑰红或荧光素滴入结膜囊，随即用生理盐水洗去，在裂隙灯下检查角膜和球结膜，有点状或撕状着色为阳性。根据着色程度计分：1分：散在点状；2分：密集点状；3分：融合成片状。 临床意义：鼻侧和颞侧结膜及角膜三个部位的得分相加为RBS，RBS>4或角膜染色斑点>4提示有干燥性角膜结膜炎。,24,25,眼干燥症检查方法,泪膜破碎时间：用荧光素点眼，嘱患者适当延长睁眼时间，如在裂隙灯下用蓝光观察角膜前泪膜面，出现黑洞或斑，即表示泪膜破裂，计瞬目到出现泪膜破裂的时间。 临床意义：小于10s为阳性。,26,口干检查方法,唾液流率：采用纱布咀嚼法。 临床意义：<2g/2min,提示唾液流率减少。,27,口干检查方法,腮腺碘油造影：自腮腺导管注入40%碘化油23ml，再进行X线片摄影。 临床意义：各级导管不同程度的扩张和狭窄，边缘不整，碘油淤积于腺体末端似葡萄状或棉团样，提示腮腺功能异常。,28,29,口干检查方法,唇腺活检 手术切取小块唇腺组织进行病理检查，每4mm2组织有50个淋巴细胞集聚称为1个浸润灶。 临床意义：浸润灶1为阳性。,30,31,32,口干检查方法,腮腺闪烁扫描和放射性核素测定 静脉注射同位素造影剂，观察唾液腺对造影剂摄取及排泌状况。 临床意义：唾液腺摄取及排泌低于正常时提示唾液腺功能低下。,33,血清学检查,常规检查 免疫球蛋白：90%增高，多克隆性。 自身抗体包括: 抗a-胞衬蛋白抗体、抗M3受体抗体、ANA、抗SS-A、抗SS-B、类风湿因子等,34,抗SSA抗体,阳性率：在干燥综合征中抗SSA抗体阳性率75。 临床意义：与SS的血管炎、高丙种球蛋白血症、RF阳性及WBC下降相关。,35,抗SSB抗体,阳性率：在SS中抗SSB抗体阳性率45。 临床意义：是诊断本病的重要指标。与腺体外表现有关。,36,抗SSA抗体和抗SSB抗体均阳性,提示多有内脏受累，且发病早、病程长、反复腮腺肿大和腺体病变重，腺体外病变如紫癜性皮疹、脾大、淋巴结肿大和血管炎均较明显。,37,抗a-胞衬蛋白抗体,-胞衬蛋白：Hayashi等从干燥综合征模型小鼠唇腺中提取一种唾液腺特异性自身抗原，是胞衬蛋白的裂解产物，120KD的-fodrin是SS发病的重要自身抗原。 临床意义：对干燥综合征有诊断意义，可能与干燥综合征患者的病情严重程度及预后有关。,38,抗M3受体抗体,M3受体即III型毒蕈碱样乙酰胆碱受体。 Yamamoto等发现SS动物模型NOD鼠的血清能与放射性标记的M3受体发生沉淀反应，提示病鼠体内有M3受体抗体。 Bacman 等以ELISA方法证实，SS患者的IgG能和合成的人M3受体膜外的某一肽段反应，并能激活与M3受体相连的一氧化氮合成酶。,39,干燥综合征国际诊断（分类）标准（2002年修订）, 口腔症状：三项中有一项或一项以上： 每日感到口干持续3个月以上 成人后腮腺反复或持续肿大 吞咽干性食物时需用水帮助 眼部症状：三项中有一项或一项以上： 每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上 感到反复的砂子进眼或砂磨感 每日需用人工泪液3次或3次以上,40, 眼部体征：下述检查任一项或一项以上阳性： Schirmer试验（）（5mm5分） 角膜染色（）（4 van Bijsterveld计分法） 组织学检查：小唇腺淋巴细胞灶1； 唾液腺受损：下述检查任一项或一项以上阳性： 唾液流率（）（1.5ml/15分） 腮腺造影（） 唾液腺同位素检查（）； 自身抗体：抗SSA或抗SSB抗体阳性（双扩散法）,干燥综合征国际诊断（分类）标准（2002年修订）,41,表2：诊断具体条例 1.原发性干燥综合征：无任何潜在疾病情况下，按下述两条诊断： a. 符合表1条目中4条或4条以上，但条目 （组织学检查）和条目 （自身抗体）需至少有一条阳性。 b. 条目、四条中任意三条阳性。 2.继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病），符合表1条目和中任一条，同时符合条目、中任二条。 3.诊断1或2者必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，GVHD，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品，颠茄，莨菪碱，溴丙胺太林）。,42,治疗,该病虽是一种不可治愈性疾病，但多数预后良好，故以替代和对症治疗为主。 只有少数累及内脏系统才须使用激素和免疫抑制剂等治疗。,43,一般治疗,战胜疾病信心，保持乐观的情绪 适当休息，避免疲劳 预防呼吸道感染 定期随访专业医生,44,饮食,滋阴清热生津的食物，如丝瓜、芹菜、红梗菜、黄花菜、枸杞头、芹菜、淡菜等清凉食物。 水果如西瓜、甜橙、鲜梨、鲜藕等，也可甘寒生津。口舌干燥者可以常含话梅、藏青果等，或常饮酸梅汁、柠檬汁等生津解渴饮料。 避免进食辛辣火热的饮料和食物，以防助燥伤津，加重病情。忌食辛辣、香燥、温热之品，如酒、茶、咖啡、各类油炸食物、羊肉、狗肉、鹿肉，以及姜、葱、蒜、辣椒、胡椒、花椒、茴香。 严禁吸烟、饮酒。,45,口腔,每天早晚至少刷牙2次，选用软毛牙刷为宜，饭后漱口，忌烟酒，并定期作口腔检查，有助于预防口腔感染及龋齿的发生。 经常用液体湿润口腔是缓解口腔干燥的简便方法，咀嚼口香糖或无糖糖果有刺激唾液腺分泌作用。 有口腔溃疡者，可经常用金银花、白菊花或乌梅甘草汤等代茶频服或漱洗口腔。,46,眼部,伴有干燥性角结膜炎者，可用1%甲基纤维素加生理盐水（人工泪液）经常点眼，可使部分病人眼干症状缓解，防止眼部并发症。 除有特殊指征外，应避免使用皮质激素类药，以免使角膜变薄，发生穿孔； 利尿剂、某些抗高血压药对唾液腺及泪腺有抑制作用，应慎用。,47,对症治疗,有关节疼痛者可用非甾抗炎体药； 皮肤干燥者外擦润肤膏或用润肤药水； 鼻腔干燥者可用生理盐水滴鼻；忌用油性润滑剂，以免吸入引起类脂性肺炎。 阴道干燥妨碍性生活者可用润滑剂，并注意保持阴部卫生。,48,免疫抑制治疗,糖皮质激素、羟基氯喹。 免疫抑制剂：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、爱若华等。 适应症：神经系统损害、肾小球肾炎、间质性肺炎、肝损害、肌炎、血细胞减少。 淋巴瘤：联合化疗。,49,谢 谢,50,