疾病防治性研究与评价——科研方法硕士幻灯片

疾病防治性研究与评价疾病防治性研究与评价河北医科大学公共卫生学院河北医科大学公共卫生学院 流行病学与统计学教研室流行病学与统计学教研室 杨洁杨洁内容内容第一节 实验流行病学概述 第二节 防治试验的评价方法随机对照试验 第三节 药物不良反应的研究与评价观察（观察（observationobservation）利用一些方法，在不干预、自然的情况下 认识自然现象的本来面目，描述现状，分析规 律。观察性研究并不刻意改变研究对象的自然 暴露。观察与实验观察与实验概述概述流行病学实验（流行病学实验（ epidemiological experimentepidemiological experiment）实验（实验（experimentexperiment）采用一些人为方法改变自然现象，从而使 一些本来在自然情况下并不显露的现象显示出 来。实验性研究中，为了达到研究者的目的， 对研究对象刻意安排了特殊暴露。概述概述流行病学实验（流行病学实验（ epidemiological experimentepidemiological experiment）概述概述流行病学实验（流行病学实验（ epidemiological experimentepidemiological experiment） 定义定义将研究人群随机分为实验组和对照 组,研究者对实验组施加某种干预措施, 对对照组施加对照措施后，随访并比 较两组研究人群中所研究结局的差别, 以判断干预措施的效果的一种研究方 法。 随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组实验流行病学研究原理示意图结局结局+实验组 （干预措施）对照组 （对照措施）样本目标 人群结局+结局第一节第一节 概述概述 特特 点点n前瞻 前瞻性研究n干预 施加一种或多种人为干预处理n随机 研究对象随机分配到比较组n对照 有平行的或可比的实验组和对 照组与队列研究的异同与队列研究的异同相同点相同点pp都属于前瞻性研究都属于前瞻性研究，两者都可以针对某一可疑 病因或因素进行研究，即都可以用来检验病因 假设。p两者都要求除研究因素以外，其他因素在两组两组 要有可比性要有可比性。p在研究的开始时，两种方法都要求研究对象不研究对象不 具有且有可能发生研究结局具有且有可能发生研究结局，观察在暴露因素 （干预措施）作用下，研究对象中结局变量的 发生情况。与队列研究的异同与队列研究的异同不同点不同点n n分组：分组：实验随机分配原则队列是否暴露于某因素pp干预措施：干预措施： 实验实验组给予干预措施，对照组无 干预措施或安慰剂 队列在自然状态下，观察两组疾病发生pp验证病因的效力：验证病因的效力：实验在人为控制的现场条件下进行观察， 影响研究结果的因素被很好的控制。效力强。队列在自然状态下进行观察，影响研究结 果的因素复杂，效力弱。第一节第一节 概述概述 原则原则n对照原则n随机原则n盲法原则分类分类p临床试验（clinical trial）p现场试验（field trial）p社区试验（community trial）概述概述流行病学实验（流行病学实验（ epidemiological experimentepidemiological experiment）临床试验：临床试验：研究对象是病人；接受干预措施的基 本单位是个人。主要用于评价某药物或者治疗评价某药物或者治疗 方法的效果方法的效果。 现场试验现场试验：研究对象为健康人；接受干预措施的 基本单位是个人。主要用于评价某疫苗预防疾评价某疫苗预防疾 病的效果病的效果。 社区试验社区试验：研究对象为健康人；接受干预措施的 基本单位是社区或亚人群。如：评价食盐加碘 预防地方性甲状腺肿的效果。概述概述流行病学实验（流行病学实验（ epidemiological experimentepidemiological experiment）防治试验的评价方法防治试验的评价方法 随机对照试验随机对照试验一、疾病防治研究与评价的重要性 n1、英国1976年对药物疗效作了调查，结果2657种制 剂里，被认为不合格的有35%n2、美国16500种自称为有效的药物中，只有434种是 与其说明相符的。n3、在肝硬化病人中做门腔静脉分流术既往被认为是有 效的，但经设置对照加认比较后，发现此种手术与对 照组相比，实际上缩短了病人的寿命。n4、多年来，认为孕妇注射雌激素能预防流产。而英国 一项研究表明，注射雌激素与注射安慰剂者的流产发 生率并无显著差别。反而发现注射雌激素保胎的孕妇 所生女儿中有多人患了阴道腺癌。二二 临床疗效研究的特点临床疗效研究的特点（一）具有实验性研究的特性1、对照的原则2、随机化的原则3、盲法的原则4、重复的原则（二）研究对象具有特殊性（三）要考虑医学伦理道德（四）要科学评价临床疗效三三 临床疗效研究的方法临床疗效研究的方法随机对照试验随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）非随机对照试验非随机对照试验（non-randomized controlled trial）随机对照试验随机对照试验1 1 概念概念随机对照试验是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施给予试验人群后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施的效果。研究对象研究对象 （病人）（病人）实验组实验组 ( (干预组干预组 ）无 效无 效有效对照组对照组有效随机对照试验随机对照试验2 2 特点特点（1）研究对象分组时必须采取随机原则；实验组和对照组的每个成员必须是来自一个总体的抽样人群，并且是随机分配到两组中。（2）实验必须设立对照。（3）实验方向是随着实验的开始向前进行的。（4）为了控制人为主观心理因素对结果的影响，最好使用盲法观察结果。随机对照试验随机对照试验3 3 实验步骤实验步骤（1）制定实验计划（2）确定研究人群（3）样本含量的估计（4）设立严格的对照（5）随机分组（6）盲法应用（7）资料的收集与分析随机对照试验随机对照试验3 3 实验步骤实验步骤（1 1）制定实验计划）制定实验计划明确实验目的 明确实验对象的具体要求和来源（诊 断标准、研究对象的代表性）明确规定研究因素和观察指标确定观察时间及如何进行资料的收集应说明要采用的统计分析方法随机对照试验随机对照试验3 3 实验步骤实验步骤（2 2）确定研究人群）确定研究人群原则：原则：研究对象的选择必须使用统一的诊断和排除标准被选的对象应该能够从中受益。尽可能选择症状和体征明显的研究对象尽可能不用孕妇做研究对象。尽量选择依从者作研究对象（避免偏倚）随机对照试验随机对照试验3 3 实验步骤实验步骤（3 3）样本含量的估计）样本含量的估计决定因素决定因素 某种指标在人群中发生的频率P； 实验组和对照组要比较的数值差异的大小d； 检验的显著水平（第一类错误）和检验效力 1-； 单侧检验还是双测检验 。随机对照试验随机对照试验3 3 实验步骤实验步骤（3 3）样本含量的估计）样本含量的估计计数资料计量资料p1：对照组发生率 p2：试验组发生率：（p1+p2）/2 Z:为水平相应的标准正态差 Z：为1-水平相应的标准正态差 N：为计算所得一个组的样本大小：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差 Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于N30时 随机对照试验随机对照试验3 3 实验步骤实验步骤（4 4）设立严格的对照）设立严格的对照必要性：必要性：在研究干预措施的效果时，直接观察到 的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作 用，合理的对照成功地将干预措施的真实效应 客观地、充分地暴露或识别出来，使研究者有 可能作出正确的评价。八八 确定对照的方式确定对照的方式对照的意义：对照的意义： 1、区分处理因素与非处理因素的效应，是比较 的必要基础 例：老年性慢性支气管炎气候转暖，自然缓解；药物治疗处理因素非处理因素处理效应非处理效应非处理因素非处理效应处理因素处理效应对照组：对照组：处理组：处理组：比较结果比较结果第二节第二节 设计与实施设计与实施2）最大可能地避免下列因素或现象对临床试验研究结果的影响：n不能预知的结局 n疾病的自然史n霍桑效应（Hawthrone effect)： n安慰剂效应（placebo effects): n潜在未知因素的影响 3）确定不良反应八八 确定对照的方式确定对照的方式第二节第二节 设计与实施设计与实施不能预知的结局不能预知的结局 指由于个体生物学差异的客观存在 ，使得同一种疾病的发生、发展和结局 的自然史在不同的个体中表现出来的疾 病特征不一致；且不同个体对于同一种 治疗的反应也可能不同；不同病型或病 情的患者，对治疗的反应也可能不同。 疾病的自然史疾病的自然史 不同疾病的发生、发展过程有一定的 变化规律，有些疾病有自愈倾向，有些有 季节性或周期性波动。如果没有对照就不 能说明问题。对于一些疾病自然史不清楚 的疾病，其效应也许是疾病发展的自然结 果，不设立可对比的对照组，很难与干预 措施的真实效果区分开来。霍桑效应（霍桑效应（HawthroneHawthrone effect effect）指人们因为成了研究中特别感 兴趣和受注意的目标而改变了其行为 的一种倾向，与他们接受干预的特异 性作用无关，是患者的一种心理、生 理效应，对疗效多产生正向效应。安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effectsplacebo effects):): 患者由于依赖药物而表现出 的一种正向心理效应。若以主观 症状的改善情况作为疗效评价指 标时，更应排除安慰剂效应。 潜在未知因素的影响：潜在未知因素的影响： 一些可能未被我们认识的影 响干预效应的因素的作用随机对照试验随机对照试验3 3 实验步骤实验步骤（4 4）设立严格的对照）设立严格的对照常见对照方式常见对照方式标准对照（standard control）安慰剂对照（placebo control）交叉对照（crossover control）互相对照（mutual control）自身对照（self control）标准对照标准对照又称“阳性对照”,与目前临床 上公认的、效果肯定的标准疗法作 比较；旨在考核新药在疗效或安全 性方面是否等同或优于已经为临床 所采用的有效药物。随机对照试验随机对照试验安慰剂对照安慰剂对照又称“阴性对照”。药物常具有特异和非特异效应，为了排除非特异 效应的干扰常用安慰剂作对照。 适用于目前尚无有效药物治疗的疾病n适用于较轻病情 n对是否采用药物治疗尚有争议 n研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶 化，采用安慰剂不会带来不良后果的病人。 n病情较重的可采用 （试验药常规治疗）与 （安慰剂常规治疗）随机对照试验随机对照试验交叉对照交叉对照按随机的方法将研究对象分为甲、乙 两组，甲组先用实验药，乙组先用对照 药。一个疗程结束后间隔一段时间以消除 治疗药物的滞留影响，然后甲组再用对照 药，乙组用实验药。最后分析和比较疗 效。随机对照试验随机对照试验时间方向组1组2组1组2洗脱期交叉对照示意图互相对照互相对照若同时研究几种药物或治疗方案时， 可以不设专门的对照，分析结果时各组 之间互为对照，从中选出疗效最好的药 物或疗法。随机对照试验随机对照试验自身对照自身对照同一组病人先后接受两种不同的治疗；以其中一种治疗为对照比较两种治疗 结果的差别。随机对照试验随机对照试验随机对照试验随机对照试验3 3 实验步骤实验步骤（5 5）随机分组）随机分组原则：原则：所有的对象都有同等的机会被分配到实验组或 对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或客观原 因的影响。目的：目的：为使对照组和实验组具有可比性。方法：方法：q简单随机化 （simple randomization）q区组