食品药品原料中元素杂质的法规要求与控制方法

原料药中元素杂质的法规要求及控制方法张再奇元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产 制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。 某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜 在的毒性引发药物副反应。因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入 ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、 建立有效的检测方法变得尤为重要。一、各国法规变更史（1）EMA、EP关于元素杂质的修订EP最新版为9.0版，其中保留了 2.4.8金属测试方法A-H ； 2.4.20章节金属 催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。但在9.3增 补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要 求。EMA对元素杂质的修订如下表1。表1、EIVIA.对金属元素杂质指导原则的修订指南名称颁布时间Note for guideline on the specification limits far residues of metal catalysts ar metal reagents2002.12.17Guideline an the specification 1 limits for residues of metal catalyst or metal reagents2003.2.21Overview of comments received on draft guideline an the specification limits far residues of metal catalyst2OO9'.5.26ICH guideline Q3D on elemental impurities: Step3ICH guideline Q3D on elemental impurities: Step4201弦占匚（2）ICH对元素杂质的修订历程ICH于2009年10月批准了 Q3D，经多方讨论后，修订版本的 Q3D step4于 2014年12月16日生效，其中列出了 24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017 年12月生效。（3）USP对元素杂质的修订历程FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、 ANDA时，应该遵循Q3D。美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期， 内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持 一致。修订历程详见下表2。表2、USP对元素杂质指导原则的修订USP版本USP通则名称生效时间USP34<231> “重金属限量检测2011.05.01USP35第二次増补版<231> “重金属限量检测" 増加素杂质-限度" 増加 <囲多“元素杂质-方法2012.12.01USP36<231> “重金属限量检测阳<232>館兀素朵质-限度<33>'元素杂质-方法2013.05.01USP38第二次増补版刪除<231>'重金属限量检测" 皿“兀素杂质-限度<233>元素杂质-方法2015.12.01USP4O<232><233>适用于所有USP各论品种USP4O-NF35第一次増补版元 素杂质种类弓1曲保持 致2017.12.01（4）中国药典对重金属检测的修订 中国药典对重金属检测的修订主要体现在表 3中，名称仍然为重金属，方 法仍采用比色法，2017年中国成为了 ICH成员国，未来中国的药政监管将 遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。表沢中国药典对重金属检测的修订版本重金属法规内容版本2OOI5 版附录VI H重金属检查法 '第 ;'去第;'去】第二法 第四法）2005.07.012010 版附录vm h重金属检查法（第一法，第二法，第三法）2010.07.012015 版通则0821重金属检查法（第一法，第二法，第三法）2015.事躺二、ICH对元素杂质的分类及限度(1) 元素杂质分类第1类元素砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)和铅(Pb)是对人有毒性的物质，药品生产中不得使用或限制使用，通常来源于矿物赋形剂。因此，所有给药途径的风险评估中都必须评价这4种元素。第2类：本类别中的元素一般被认为是与药物的给药途径有关的物质，又分2A、2B两类。2A类：元素钻(Co)、镍(Ni)、钒(V)。在药品中出现可能性相对较高的元素，因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径(如所指)进行风险评估。2B 类：元素银(Ag)、金(Au)、铱(Ir)、锇(Os)、鈀(Pd)、铂(Pt)、銠(Rh)、钉(Ru)、硒(Se)、铊(TI),这些元素在自然界中稀少，在药品中出现的可能 性较低。除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意加入，否 则可被排除在风险评估以外。第3类：这类元素包括钡(Ba)、铬(Cr)、铜(Cu)、锂(Li)、钼(Mo)、锑(Sb)、锡(Sn)。这类元素在口服摄入时具有相对低的毒性，但在吸入和注射给药的 风险评估中需要进行考虑。口服给药，除非在原料药、赋形剂或药品的其 他组分生产中有意添加，否则不需要在风险评估中进行考虑。注射和吸入 给药，除非给药途径的PDE超过500ug/day,否则在风险评估中要评价这些 元素出现的可能性。其他元素：这些元素杂质毒性较低和/或在地方法规中的要求不同，没有规定PDE，在该指南中并未说明。如果这些元素出现或包括在药品中，按照 其他指南或区域法规进行处理。该类元素包括铝(AL)、硼(B)、钙(Ca)、铁(Fe)、钾(K)、镁(Mg)、锰(Mn)、钠(Na)、钨(W)、锌(Zn)。如：铝，损害肾功能,锰和锌对肝功能不全的病人有害等(2) 24种元素杂质的限度 对日剂量不超过10g/天的药品中含有的元素杂质允许浓度限度 (见表4), 方法1假设制剂中所有组分都满足元素限度，每日药物摄取量不超过 10g, 使用公式1，计算出药品每种成分的允许目标浓度。公式 1:浓度(pg/g)二PDE( Mg/d)/药物日用量(g/d)若表4中允许浓度不适用，则使用方法 2a或2b进行计算，本文不进行赘 述，详细参考ICH Q3D的计算方法。31表仁元素杂质限度规定三、元素杂质的一般控制策略根据元素杂质的来源来进行控制，一般元素杂质来源有：1、原料药、辅料、或制剂其他组分生产过程中有意添加的，如金属催化剂；2、制药用水或辅料、原料等；3、原料药或制剂生产设备引入；4、原料药或制剂容器密闭 系统引入的，一般固体制剂密闭系统浸出可能性小，液体或半固体制剂， 在储存过程中引入元素杂质的可能性较高。对于生产过程中有意或无意添加的，可通过改进工艺步骤，使用特定或非 特定的精制步骤将元素杂质减低至控制阈值以下；选择生产设备、设备验 证及GMP规范来降低；制药用水则需严格遵守各药典对制药用水的质量要 求来降低；或实施中控或者上游控制，控制元素杂质浓度，建立辅料或原 料药中间体的质量标准限度，建立原料药质量标准限度。针对密闭系统引 入的应当选择适当的容器包装系统。、元素杂质的检测方法的比较（1）比色法比色法为先有中国药典采用方法，主要是重金属与硫代乙酰胺反应产生硫 化物沉淀，将沉淀物反应显色与10ppm的标准铅进行目视对比，定性分析重金属是否超标，这一方法测试结果不准确、缺乏专属性、灵敏度，而且 结果显示是重金属的总量值，不能很好显示具有遗传毒的金属元素杂质的 残留量。（2）ICP-MS 法EP专论中2.4.20提及方法，这一方法检出限低，可至ppt级别残留物，线性范围宽，光谱也比较简单，适用于同位素分析。但其光谱干扰严重，耐 盐性差，在盐条件下，检出优点差 50倍，轻元素（如Ca、K等）会产生严 重干扰，恶化其检出限。更重要的是，这一方法检测成本高，仪器维护频 繁。（3）ICP-AESEP专论中2.4.20提及方法，这一方法的检出限高于ICP-MS，可达到1-10ppb 级别，精密度跟准确度高，线性范围也较宽，可以同时测定多种元素。但其获得的谱线复杂，由于严重的光谱干扰，分析测试能力降低。仪器维护 成本相对ICP-MS低，但相对原子分光光度法高。(4) 原子吸收分光光度法(FAAS GFAAS)FAAS常用于Na、K、Ca、Mg、Fe、Zn、Li等元素的分析，检测限度为 ppm 级，相对于以上两种，费用便宜，操作简单，重现性较好。但其一次检测 只能检测一种元素，需要配备多个灯，基体的干扰比较严重，线性范围也 较窄，分析速度也没有前述两种快。GFAAS比较适用于Pb、Au、Al等检测，分析所需样品量少，适用于贵重物 品分析，检测灵敏度较FAAS高，仪器不贵，操作简单，重现性较好。但其 耗材偏贵，开发方法费时。五、案例分析某口服给药制剂，原料药合成工艺中使用钯金属催化剂，且在第二步使用 到此催化剂，根据ICH规定，钯属于2B类金属，根据之前EMA的对金属催 化剂残留的相关规定及其解释：在合成最终步骤之前形成或引入一类重金 属，在合成中间体中通过适当的限度进行控制，且检验结果已清楚证明该 金属存在的水平不超过限度指南的30%，可以考虑在成品的质量标准中不包括该金属。参考这一解释规定，对于合成反应中第二步引入的2B类重金属催化剂残留， 理应考虑在第二步产生的中间体中进行控制，但考虑到第三步的反应夹带 及第五步的反应精制步骤，钯的残留会小很多，同时考虑到钯的限度仅 10ppm，在第二部产生中间体中进行控制，很容易超标。故选择在第五步反 应产生中间体中检测此重金属残留情况，采用ICP-MS法进行检测。经过检测，其结果小于限度的30%，日常检测可以采用跳检的方式进行控制。另外，对于一类金属、2A类金属，若在生产过程中设备、制药用水有可能 会夹带引入，需要对其进行不存在验证，检测中试6批或商业3批，若均检测不到或远低于限度规定，则无需定入质量标准，若检测到，且低于限 度30%，则根据需要酌情处理。综上所述，针对不同情况，可以选用不同仪器、方法进行检测，以达到即 可满足检测限要求，又可省时、省力、省钱。总体来说，比色法在未来可 能会被其他几种方法替代。另外对于元素杂质的风险控制而言，需要各部 门配合，制定合适、合理的检测方法、限度，做到既不浪费人力、物力, 又可准确把控风险。