北京协和医院 胰岛素曹雪080413
糖尿病胰岛素治疗糖尿病胰岛素治疗北京协和医院北京协和医院 向红丁向红丁胰岛素与糖尿病胰岛素与糖尿病 与糖尿病及其并发症的发生和发展关 系极为密切 1型糖尿病：绝对缺乏，需替代治疗 2型糖尿病：相对缺乏机体敏感性下 降，需补充治疗 是治疗糖尿病最为有效的方法之一 国外专家的评价国外专家的评价 国外：“一个国家2型糖尿病患者使 用胰岛素治疗的比例越高，说明这个 国家糖尿病的治疗水平越高” 目前西方发达国家：4050，而我 国则仅为10左右 19231923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左：Frederick G.Banting (1891-1941) 上右：James B. Collip(1892-1965) 下左：Charles H Best(1899-1978) 下右：J.J.R. Macleod(1876-1935)历史上历史上首位接受胰岛素注射的患者首位接受胰岛素注射的患者 14岁的男孩，处于死 亡边缘 1922年1月1日接受胰 岛素注射-注射部位 形成脓肿 1月23日再次接受 Collip提取的胰岛素注 射-血糖正常，尿糖 及尿酮体消失 生存到27岁Leonard ThompsonTed Ryder首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁胰岛素治疗前胰岛素治疗后胰岛素的代谢胰岛素的代谢 不与血浆蛋白结合，同胰岛素抗体 结合而作用时间延长 肝脏首过效应：流经肝脏的胰岛素 约有4060被提取并被代谢分解, 其余的胰岛素经过肝脏进入体循环 周围动脉中胰岛素的浓度约为门静 脉血中浓度的1/21/3合成量与清除率合成量与清除率 成人合成量约50U/日 主要在肝、肾清除 清除率：肝:肾:周围组织 = 6:3:2 胰岛素治疗目的胰岛素治疗目的 基本正常的代谢水平：- FBG：理想110，至少126mg/dlPBG：理想140，至少180mg/dlHbA1c：理想6.5，至少7.5%- 四次尿糖为（-）（+）24小时尿糖5g- 血脂正常，无酮症 无糖尿病症状和体征 防止或延缓糖尿病急、慢性并发症的 发生与发展 良好的体力及精神状态，正常的生长 、生活、工作与寿命适应症适应症 1型糖尿病（包括LADA) 口服降糖药失效的2型糖尿病，尤 其是消瘦者以及血糖较高的型糖 尿病早期 有较重的糖尿病急性并发症者或 各科急症 有较重的糖尿病慢性并发症者 糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病胰岛素品种胰岛素品种 按速度：短、中、预混、长效 按分子结构：猪、人、胰岛素类似物 按纯度：普通、单峰、单组分 按酸碱度：酸性、中性短效类短效类 不含鱼精蛋白，皮下、肌肉、静脉用， 高峰13 小时，持续 57 小时- 普通胰岛素（RI）：猪胰岛素，酸性。- 徐州中性：单峰猪胰岛素，万苏林- 单组分人：如诺和灵R（Novolin R）、 优泌林R（Humulin R）、甘舒霖R 胰岛素类似物：如诺和锐、优泌乐中效类中效类 含鱼精蛋白，二者比例为1:1,不含过剩 的鱼精蛋白 皮下、肌肉用 可单独或与短效类合用，各自发挥作用 高峰 612 小时，持续 1824 小时 诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N 预混胰岛素：不同比例的RN如诺和灵 30R = 30% R + 70% N50R = 50% R + 50% N诺和锐 30 30% R + 70% N 优泌林70/30 = 30% R + 70% N甘舒霖 30R = 30% R + 70% N预混类预混类长效类长效类 鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：含过量鱼 精蛋白，胰岛素：鱼精蛋白= 1 :2。能结 合与PZI等量的短效胰岛素- 皮下、肌肉用，PZI必须与短效合用- 高峰1016小时，持续2836小时 长效胰岛素类似物：如甘精胰岛素、地 特胰岛素按按结构分类结构分类 品 名 A8 A9 A10 B30 人胰岛素 苏 丝 异亮 苏 猪胰岛素 苏 丝 异亮 丙 马胰岛素 苏 甘 异亮 丙 牛胰岛素 丙 丝 缬 丙 羊胰岛素 丙 甘 缬 丙 人胰岛素人胰岛素 人胰岛素由猪胰岛素变构或基因工程 合成（酵母或大肠杆菌）而来 与人自身胰岛素无异，抗原性低，疗 效高，但价格较贵人胰岛素的生产过程人胰岛素的生产过程速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 胰岛素制剂均为含锌的六聚体,吸 收和代谢比单体慢，B链第28位脯氨 酸是容易聚合的关键部位 采用基因技术将脯氨酸其他氨基酸 ，可使其表现出单体胰岛素的特性， 与锌离子的亲和力较低, 吸收快,代 谢快,作用时间短 诺和锐与优泌乐的区别诺和锐与优泌乐的区别ThrProLysThrThr AspLysThr胰岛素诺和锐ThrLysProThr优泌乐B链 27 28 29 30 常规人胰岛素迅速解离迅速解离胰岛素类似物 Aspart，Lispro峰值时间=80120 分峰值时间=4050 分毛细血管壁皮下组织速速效胰岛素类似物的优点效胰岛素类似物的优点 较低的餐后1小时和2小时血糖，获得更 好的降低HbA1c 的效果 较少发生低血糖 更灵活的生活方式 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血 糖的控制更有效长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 鱼精蛋白锌胰岛素：难以产生稳定的 基础胰岛素水平，吸收不稳定，易发生 夜间低血糖及早晨和上午的高血糖 长效胰岛素类似物：通过分子内氨基 酸的改变与置换，使其可溶状态的长效 胰岛素，释放单体胰岛素稳定，而且可 与血白蛋白结合，作用时间大大延长来得时（甘精胰岛素）来得时（甘精胰岛素）G lyA sn-A-链15152025151015203010A rgA rgB-链延长替换地特胰岛素（地特胰岛素（D Detemiretemir） ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeu SerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGlu GlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGly Cys AsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸链 (Myristic acid)Thr胰岛素类似物胰岛素类似物结构与天然胰岛素不同，性能高 短效：诺和锐（Aspart）优泌乐（LYSPRO） 预混：诺和锐30（预混门冬胰岛素30） ， 30速效70中效门冬胰岛素预混 长效：甘精胰岛素：Glargine（来得时）地特胰岛素：Detemir按纯度分类：胰岛素原按纯度分类：胰岛素原ppmppm值值 普通胰岛素：ppm>1000，含杂质较多， 抗原性强，可分为a、b、c三个峰，第三峰 为单峰胰岛素 单峰胰岛素：ppm为1001000，疗效及 抗原性居中、如万苏林 单组分胰岛素：单峰反复层析而来，纯 胰岛素超过99%，ppm<10，作用增强，抗原 性低，如甘舒霖、诺和灵（锐）和优泌林 （乐）按按酸碱度分类酸碱度分类 酸性：可破坏胰岛素制剂中的 胰岛素酶，利于保存 中性：要求工艺较高国内市场常用胰岛素制剂国内市场常用胰岛素制剂分类 品名 生产国分子结构纯度 短效 普通 国产猪普通 徐州中性 国产猪单峰甘舒霖R国产人单阻分 诺和灵R 丹麦 人单组 分 优泌林R 美国 人单组 分 诺和锐 丹麦 类似物单组 分 优泌乐 美国 类似物单组 分 中效 徐州中性 国产 猪单峰甘舒霖N国产 人单组分 诺和灵N 丹麦 人单组分 优泌林N 美国 人单组分 预混 甘舒霖30R 国产 人单组分诺和灵30(50)R 丹麦 人单组分 诺和锐30 丹麦 类似物单组分优泌林70/30美国 人单组分 长效 PZI国产 猪普通来得时 类似物单组分 地特 类似物单组分 2121世纪胰岛素制剂世纪胰岛素制剂 单组分 中性 人胰岛素或胰岛素类似物 100U/ml影响用量因素影响用量因素 年龄：随年龄而增加，青春期用量大年龄(岁) U/kg/日 U/日 2 0.5 210 312 0.71.0 830 1318 0.92.0 2860 18 1.0 40 饮食及活动量：热量高、运动量小 则用量大 病程长短：1型糖尿病病程很长者 用量减少，低体重肾病 糖尿病肾病：胰岛素代谢及糖异生 重要场所。晚期肾病患者则血糖波动 很大，易发生胰岛素低血糖和/或胰 岛素抵抗 应激：感染发热时，胰岛素需要量增加体温 37.5时，增加25% / 1 月经期：血糖波动大，用量常增妊娠中用量渐增，常增加 50100分娩后用量常剧减，以后渐增激素与药物激素与药物 增加：升糖激素如糖皮质激素及甲状腺素口服避孕药噻嗪类利尿药 降低：酒精、水杨酸制剂、口服降糖药等初剂量的选择初剂量的选择量宜小，以后根据临床调整，直至满意 1型：每日 34次短效为宜，可迅速见效 ，便于调整，不易发生低血糖症，血糖稳 定后再减少注射次数剂量常早餐前最大，晚餐前次之，午 餐前再次。如需每日4次则睡前量最小如空腹血糖不理想，可用中效或者长 效胰岛素类似物 2型：灵活，根据血糖及并发症而定可一次或两次注射，每次812U可用短效、中效、预混或长效胰 岛素类似物，中效空腹血糖高晚间注 射，餐后血糖高早餐前注射；长效类 似物可早或晚注射，亦可同1型胰岛素注射模式胰岛素注射模式 （可用口降糖服药） N(G) R RR （R） R RR N(G) RRRN RN （RN） RRRP RP RP初剂量选择方法初剂量选择方法 四次或四段尿糖： 1 个（+） 24U。 24小时尿糖： 2g 尿糖 1U 血糖：通常每 2g升高的血糖用 1U 用量 = 0.003（血糖值-100）× 体重 原用口服胰岛素促泌剂剂量： 5U/片， 总量不超过30U（6片量） 经验法：成人初剂量每日20单位左 右。可将日总剂量(0.3-0.5U/kg)除以 3，午餐前减2U加到早餐前，例如18U （8、4、6）或24U（10、6、8）2 2型糖尿病改换口服降糖药指征型糖尿病改换口服降糖药指征应激消失，血糖满意全日胰岛素总量已减至20u以下空腹血浆C肽0.4nmol/L，餐后 C肽1.0nmol/L逐渐减胰岛素剂量，加口服药剂量的调整剂量的调整 先调整饮食及体力活动，血糖稳定后 再调胰岛素 每次的日加减总量不宜过大，一般不 超过 8U，1型患者在血糖接近满意时 对胰岛素较敏感，应更加谨慎 每次调整后，一般应观察 35 日 尿糖阴性、血糖偏低者应及时减量注射方法的调整注射方法的调整 利于控制血糖为主 调整注射次数：开始时应先用短 效胰岛素多次注射，控制满意后， 再改用或加用中效或加用长效胰岛 素 改为短效+中效：可以任意比例混合使用 。常用比例为1:1左右，中效可略多如早12U、午8U短效可改为：短效 + 中效为10U+10U，早
