侵袭性真菌病中国专家共识

血液病患者侵袭性真菌感 染应对策略中国侵袭性真菌感染工作组几个问题1、什么是真菌的一级预防（初级预防）、二级预防（次级预防）？2、真菌预防/治疗的高危因素有哪些？3、什么是真菌的经验性治疗、诊断驱动治疗？4、诊断驱动治疗能否代替经验性治疗？两者的区别如何？侵袭性真菌病侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。侵袭性真菌病几个特点低免疫人群：血液系统疾病或造血干细胞移植人群尤为常见；随着免疫低下人群的扩大（新的免疫抑制剂、更强的造血干细胞移植方案等），IFD 的发生率增高。高病死率：曲霉菌和念珠菌相关死亡率30-40%多数患者难以获得确诊IFD，常延误早期诊断：相关实验室检查灵敏度和特异性限制，CT扫描受频度和人为因素限制。临床表现常无特异性：发热、咳嗽、咳痰、咯血流行病学IFD是血液病患者主要感染并发症和死因之一；国内及欧美流行病：IFD总体发病上升趋势；接受化疗的恶性血液病总体发病率2.1%，AML和MDS发病率诱导化疗、补救化疗、接受allo-HSCT最高；HSCT：1年IFD累计发生率：同胞相合3.8%；单倍体7.1%； allo>auto最常见部位：肺（87.4%），其次为血流感染流行病学两大主要致病菌：曲霉菌、念珠菌；国外：曲霉菌和结合菌比例上升；念珠菌下降；国内：化疗患者仍以念珠菌为主；HSCT中曲霉菌比例超过念珠菌；结合菌属、镰刀菌属呈增多趋势；国外念珠菌病死率39%，曲霉菌病死率49.3%；国内IFD对HSCT生存有显著影响，伴或不伴IFD长期生存为24.4%v.s. 71.2%，IFD相关死亡率30.6%诊断一、确诊IFD二、临床诊断IFD三、拟诊IFD四、未确定IFD诊断一、确诊：（一）、深部组织真菌感染： 1.霉菌：相关组织损害，镜下或影像学证据，针吸或活检+组化或细胞化学检获菌丝或球形体；培养结果阳性； 2.酵母菌：非黏膜组织，针吸或活检+组化或细胞化学检获酵母菌细胞或假菌丝；培养阳性（不含尿道、黏膜、副鼻窦）；CSF（印度墨汁或黏蛋白卡红染色）发现隐球菌或抗原反应阳性 3.肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体诊断一、确诊：（二）、真菌败血症： 血液真菌培养获得霉菌（不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属）、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状和体征符合相关致病菌感染诊断二、临床诊断IFD： 具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准；三、拟诊IFD：具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准；四、未确定IFD：具有至少1项宿主因素、临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断和拟诊IFD标准。诊断手段无论是EORTC/MSG 诊断，还是ECIL 指南或中国指南。G 试验和GM 试验都被推荐用于IFD 的早期诊断；G 试验连续2 次阳性的敏感度和特异度分别为49.6% 和98.9%，阳性预测值和阴性预测值分别为83.5% 和94.6%。由于敏感度较低，G 试验仍需联合临床、影像学、其他微生物学指标。应当注意G 试验的假阳性和假阴性，同时要注意技术手段的稳定性。ECIL 推荐级别为B- 。G试验假阳性包括：革兰阳性菌感染、绿脓杆菌感染、菌血症、血液透析、空气中的尘埃、输注白蛋白及免疫球蛋白、抗凝药物、血液标本接触纤维材料及使用非无热原试管。众多抗生素，包括多黏菌素、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢吡肟、磺胺异嗯唑、厄他培南及阿莫西林舒巴坦，均会导致G试验假阳性。假阴性：隐球菌具有厚壁胞膜，在免疫缺陷患者体内生长缓慢，导致假阴性。诊断手段GM 试验在血液病患者敏感度和特异度分别为58% 和95%，在造血干细胞移植分别为65% 和65%。在成人血液病患者中使用GM 有较强证据（A- ），但在儿童患者中则仍需进一步的数据。以下情况可出现假阳性：（1）使用使用半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦；（2）新生儿和儿童；（3）血液透析；（4）自身免疫性肝炎等；（5）食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。以下情况可出现假阴性：（1）释放入血循环中的曲霉GM（包括甘露聚糖）并不持续存在而是会很快清除；（2）以前使用了抗真菌药物；（3）病情不严重；（4）非粒细胞缺乏的患者。上述推荐主要是针对血液标本。当然，脑脊液和肺泡灌洗液也可用于检测GM，但其界值推荐为1.0，且仍需更多证据。尽管指南中均提及PCR 技术，但由于目前还缺乏标准化，各个指南均未推荐PCR 结果作为IFD 的诊断手段。治疗原则根据IFD高危因素、临床表现、获得IFD诊断依据可分为：预防治疗（初级预防和二级预防）、经验治疗、诊断驱动治疗和目标治疗。不一定与IFD的诊断级别相对应，随着治疗过程中诊断依据变化，最终诊断也会相应变化。依据使用药物，也可分为单药治疗和联合治疗。治疗原则一、预防治疗：1.初级预防（primary antifungal prophylaxis，PAP ）：是指在具有发生IFD高危因素的患者中，在出现感染症状前预先应用抗真菌药物以预防真菌感染发生。适合患者：接受allo-HSCT患者、急性白血病初次诱导或挽救化疗、预计ANC减少持续大于1周（如MDS）、伴有严重粒缺或接受ATG治疗或接受HSCT的重症AA患者等；预防疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素的改善，如HSCT后造血重建且停免疫抑制剂、接受化疗或重型AA的ANC恢复（ANC>0.5）可终止预防。对于预计ANC缺乏低于7d不推荐抗真菌预防。治疗原则一、预防治疗：初级预防推荐抗真菌药物（1）化疗后ANC缺乏者：氟康唑（50400mg/d）、伊曲康唑、泊沙康唑（200mg tid）；（2）HSCT患者：伊曲康唑、米卡芬净（50mg/d）、卡泊芬净（50mg/d） 、泊沙康唑、氟康唑（200400mg/d口服或静脉 ）治疗原则一、预防治疗：2.二级预防（secondary antifungal prophylaxis，SAP）：是指对既往有确诊或临床诊断IFD病史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓解后再接受化疗或HSCT并会导致长期ANC缺乏或重度免疫抑制时（高危危险因素），给予覆盖既往真菌的广谱抗真菌药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。二级预防的疗程应涵盖患者ANC缺乏期、移植后至少3个月或停用免疫抑制剂：二级预防推荐抗真菌药物首选既往抗真菌有效药物，包括伊曲康唑（200mg/d序贯口服200mg*2/d）、伏立康唑（200mg*2次/d静脉或口服）、卡泊芬净、米卡芬净或两性霉素B及其脂质体。初级预防和次级预防预预 防真菌感染 危险险因素既往 感染适合患者推荐药药物优优 势势初级预防（PAP ）有无HSCT、化疗、粒缺时间长、其他免疫抑制治疗唑类、棘白菌感染症状出现以前预先处理预防感染次级预防（SAP）有有既往感染再次接触高危因素唑类、棘白菌、多烯类覆盖既往菌谱预防复发新发治疗原则二、经验治疗：经验治疗是指对于具有IFD危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗47天无效的持续不明原因的ANC缺乏发热或起初抗细菌有效但37天后再次出现发热（预计ANC缺乏时间大于10天），给予的抗真菌治疗。经验性治疗已成为临床上标准治疗方案，以发热为起始点，不需要具备任何微生物学或影像学证据，其目的在于早期应用抗真菌药物以降低IFD相关病死率。经验治疗的同时，也应积极寻找感染病灶、进行微生物学（真菌培养）、影像学（胸部CT）、情况允许也应行纤支镜或活检等，以利于IFD诊断和调整。治疗原则二、经验治疗：氟康唑已经广泛做预防，不做经验治疗（曲霉和非白念超半数）；推荐药物：伊曲康唑（200mg q12h*4后200mg qd）、卡泊芬净（70mg d1后50mg qd）、脂质体2B（3mg/kg qd）、2B（0.51.5mg/kg qd）、伏立康唑（6mg/kg q12h*2后4mg/kg q12h）、米卡芬净（100150mg qd）治疗原则三、*诊断驱动治疗*：经验性治疗是以缺乏特异性的持续发热作为起始标志，因而会出现过度应用抗真菌药物的可能，从而带来药物相关毒性和花费增加的弊端。随着IFD的早期诊断技术广泛应用：血清半乳甘露聚糖检测（GM试验）、（1,3）-D葡聚糖检测（G试验）、影像学普及如胸部CT，使得临床医生能尽早鉴别出患者是否存在IFD。诊断驱动治疗是指当患者出现广谱抗生素治疗无效的持续中性粒细胞缺乏发热时，同时合并IFD的微生物学标志（如GM、G试验阳性，非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（如肺部CT出现曲霉菌感染典型改变：致密、边界清的病灶，伴或不伴晕征、空气新月征和空洞形成）而又不能达到确诊或临床诊断时，给予的抗真菌治疗。诊断驱动治疗既能使患者尽早接受抗真菌治疗以保证疗效，又能减少抗真菌药物的过度使用，受到多数学者支持。与经验治疗相比，两种各有侧重，诊断驱动治疗更适合发生IFD风险较低的患者，后者更适合高危患者。诊断驱动治疗疗程根据所获IFD证据而定，至少应用至体温降至正常、ANC恢复且临床状况稳定，同时IFD微生物学指标转阴。推荐药物和经验治疗基本相同，但对于真菌感染的病原更具有针对性。经验治疗和诊断驱动治疗治 疗疗依 据弊 端优优 势势推荐药药物经验治疗发热、粒缺、广谱抗生素无效/有效后再次发热花费高；毒副作用较大；可能会过度治疗抢先治疗，尽快控制感染；最大限度降低病死率；适合高危患者氟康唑以外的三唑类、棘白菌素、多烯类等诊断驱动治疗上述标准+G试验、GM试验、影像学、菌培、镜检、活检等高危患者可能出现治疗时机延误适合低风险患者；节约费用，减低毒副反应；实验室指导临床，更具有针对性同上治疗原则四、目标治疗：目标治疗是指患者达到临床诊断或确诊IFD后进行的抗真菌治疗。1.侵袭性念珠菌病：（1）念珠菌血症：氟康唑400800mg qd、卡泊芬净或米卡芬净为首选；2B和伏立康唑为备选（考虑拔除中心静脉置管）；（2）播散性念珠菌病；（3）念珠菌脑膜炎/脓肿；（4）泌尿生殖系统念珠菌病治疗原则四、目标治疗：2.侵袭性曲霉菌病：首选伏立康唑；2B和脂质体、伊曲康唑、卡泊芬净、泊沙康唑可作为备选和初始或挽救治疗；3.结合菌病：毛霉菌和根霉菌；脂质体2B、泊沙康唑、手术切除清除坏死灶；4.肺孢子菌病；SMZ 18.7525mg /kg+TMP 3.755mg/kg q6h 23周；伯氯喹30mg qd+克林霉素600mg tid或静脉注射喷他脒4mg/kg qd；棘白菌素类；糖皮质激素辅助治疗低氧血症；5.隐球菌病：脂质体2B、5-氟胞嘧啶至少2周，序贯氟康唑612个月；伊曲康唑；6.手术干预的四种情况：（1）急性咯血；（2）为了获得组织学诊断；（3）预防已有累及血管的真菌病灶出血；（4）去除残留病灶以防再次化疗或HSCT后疾病复发。治疗原则五、联合治疗（antifungal combination therapy）：理论上有药动学、药效学的互补，可减少耐药产生、缩短疗程、降低单药剂量、扩大抗菌谱等优势，可提高疗效减少毒副反应。三唑类、多烯类、棘白菌素类应用2中进行联合方案逐渐增多；挽救性治疗和危重病患者ACT可能有一定作用。疗效评判几个问题1、什么是真菌的一级预防（初级预防）、二级预防（次级预防）？2、真菌预防/治疗的高危因素有哪些？3、什么是真菌的经验性治疗、诊断驱动治疗？4、诊断驱动治疗能否代替经验性治疗？两者的区别如何？