侵袭性真菌病中国专家共识

1、血液病患者侵袭性真菌感 染应对策略中国侵袭性真菌感染工作组几个问题1、什么是真菌的一级预防（初级预防）、二级预防（次级预防）？2、真菌预防/治疗的高危因素有哪些？3、什么是真菌的经验性治疗、诊断驱动治疗？4、诊断驱动治疗能否代替经验性治疗？两者的区别如何？侵袭性真菌病侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。侵袭性真菌病几个特点低免疫人群：血液系统疾病或造血干细胞移植人群尤为常见；随着免疫低下人群的扩大（新的免疫抑制剂、更强的造血干细胞移植方案等），IFD 的发生率增高。高病死率：曲霉菌和念珠菌相关死亡率30-40%多数患者难以获得确诊IFD，常延误早期诊断：相关实验室检查灵敏度和特异性限制，CT扫描受频度和人为因素限制。临床表现常无特异性：发热、咳嗽、咳痰、咯血流行病学IFD是血液病患者主要感染并发症和死因之一；国内及欧美流行病：IFD总体发病上升趋势；接受化疗的恶性血液病总体发病率2.1%，AML和MDS发病率诱导化疗、补救化疗、接受allo-HSCT最高；HSCT：1年I

2、FD累计发生率：同胞相合3.8%；单倍体7.1%； alloauto最常见部位：肺（87.4%），其次为血流感染流行病学两大主要致病菌：曲霉菌、念珠菌；国外：曲霉菌和结合菌比例上升；念珠菌下降；国内：化疗患者仍以念珠菌为主；HSCT中曲霉菌比例超过念珠菌；结合菌属、镰刀菌属呈增多趋势；国外念珠菌病死率39%，曲霉菌病死率49.3%；国内IFD对HSCT生存有显著影响，伴或不伴IFD长期生存为24.4%v.s. 71.2%，IFD相关死亡率30.6%诊断一、确诊IFD二、临床诊断IFD三、拟诊IFD四、未确定IFD诊断一、确诊：（一）、深部组织真菌感染： 1.霉菌：相关组织损害，镜下或影像学证据，针吸或活检+组化或细胞化学检获菌丝或球形体；培养结果阳性； 2.酵母菌：非黏膜组织，针吸或活检+组化或细胞化学检获酵母菌细胞或假菌丝；培养阳性（不含尿道、黏膜、副鼻窦）；CSF（印度墨汁或黏蛋白卡红染色）发现隐球菌或抗原反应阳性 3.肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体诊断一、确诊：（二）、真菌败血症： 血液真菌培养获得霉菌（不包括曲霉菌属和除马尔尼

3、菲青霉的其他青霉属）、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状和体征符合相关致病菌感染诊断二、临床诊断IFD： 具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准；三、拟诊IFD：具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准；四、未确定IFD：具有至少1项宿主因素、临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断和拟诊IFD标准。诊断手段无论是EORTC/MSG 诊断，还是ECIL 指南或中国指南。G 试验和GM 试验都被推荐用于IFD 的早期诊断；G 试验连续2 次阳性的敏感度和特异度分别为49.6% 和98.9%，阳性预测值和阴性预测值分别为83.5% 和94.6%。由于敏感度较低，G 试验仍需联合临床、影像学、其他微生物学指标。应当注意G 试验的假阳性和假阴性，同时要注意技术手段的稳定性。ECIL 推荐级别为B- 。G试验假阳性包括：革兰阳性菌感染、绿脓杆菌感染、菌血症、血液透析、空气中的尘埃、输注白蛋白及免疫球蛋白、抗凝药物、血液标本接触纤维材料及使用非无热原试管。众多抗生素，包括多黏菌素、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢吡肟、磺胺异嗯唑、厄他培南及阿莫西林舒巴坦，均会导致G试验假阳性

4、。假阴性：隐球菌具有厚壁胞膜，在免疫缺陷患者体内生长缓慢，导致假阴性。诊断手段GM 试验在血液病患者敏感度和特异度分别为58% 和95%，在造血干细胞移植分别为65% 和65%。在成人血液病患者中使用GM 有较强证据（A- ），但在儿童患者中则仍需进一步的数据。以下情况可出现假阳性：（1）使用使用半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦；（2）新生儿和儿童；（3）血液透析；（4）自身免疫性肝炎等；（5）食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。以下情况可出现假阴性：（1）释放入血循环中的曲霉GM（包括甘露聚糖）并不持续存在而是会很快清除；（2）以前使用了抗真菌药物；（3）病情不严重；（4）非粒细胞缺乏的患者。上述推荐主要是针对血液标本。当然，脑脊液和肺泡灌洗液也可用于检测GM，但其界值推荐为1.0，且仍需更多证据。尽管指南中均提及PCR 技术，但由于目前还缺乏标准化，各个指南均未推荐PCR 结果作为IFD 的诊断手段。治疗原则根据IFD高危因素、临床表现、获得IFD诊断依据可分为：预防治疗（初级预防和二级预防）、经验治疗、诊断驱动治疗和目标治疗。不一定与IFD的诊断级别相对应，随着

5、治疗过程中诊断依据变化，最终诊断也会相应变化。依据使用药物，也可分为单药治疗和联合治疗。治疗原则一、预防治疗：1.初级预防（primary antifungal prophylaxis，PAP ）：是指在具有发生IFD高危因素的患者中，在出现感染症状前预先应用抗真菌药物以预防真菌感染发生。适合患者：接受allo-HSCT患者、急性白血病初次诱导或挽救化疗、预计ANC减少持续大于1周（如MDS）、伴有严重粒缺或接受ATG治疗或接受HSCT的重症AA患者等；预防疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素的改善，如HSCT后造血重建且停免疫抑制剂、接受化疗或重型AA的ANC恢复（ANC0.5）可终止预防。对于预计ANC缺乏低于7d不推荐抗真菌预防。治疗原则一、预防治疗：初级预防推荐抗真菌药物（1）化疗后ANC缺乏者：氟康唑（50400mg/d）、伊曲康唑、泊沙康唑（200mg tid）；（2）HSCT患者：伊曲康唑、米卡芬净（50mg/d）、卡泊芬净（50mg/d） 、泊沙康唑、氟康唑（200400mg/d口服或静脉 ）治疗原则一、预防治疗：2.二级预防（secondary antifungal

6、prophylaxis，SAP）：是指对既往有确诊或临床诊断IFD病史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓解后再接受化疗或HSCT并会导致长期ANC缺乏或重度免疫抑制时（高危危险因素），给予覆盖既往真菌的广谱抗真菌药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。二级预防的疗程应涵盖患者ANC缺乏期、移植后至少3个月或停用免疫抑制剂：二级预防推荐抗真菌药物首选既往抗真菌有效药物，包括伊曲康唑（200mg/d序贯口服200mg*2/d）、伏立康唑（200mg*2次/d静脉或口服）、卡泊芬净、米卡芬净或两性霉素B及其脂质体。初级预防和次级预防预预 防真菌感染 危险险因素既往 感染适合患者推荐药药物优优 势势初级预防（PAP ）有无HSCT、化疗、粒缺时间长、其他免疫抑制治疗唑类、棘白菌感染症状出现以前预先处理预防感染次级预防（SAP）有有既往感染再次接触高危因素唑类、棘白菌、多烯类覆盖既往菌谱预防复发新发治疗原则二、经验治疗：经验治疗是指对于具有IFD危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗47天无效的持续不明原因的ANC缺乏发热或起初抗细菌有效但37天后再次出现发热（预计ANC缺乏时间大于10天），给予的抗

7、真菌治疗。经验性治疗已成为临床上标准治疗方案，以发热为起始点，不需要具备任何微生物学或影像学证据，其目的在于早期应用抗真菌药物以降低IFD相关病死率。经验治疗的同时，也应积极寻找感染病灶、进行微生物学（真菌培养）、影像学（胸部CT）、情况允许也应行纤支镜或活检等，以利于IFD诊断和调整。治疗原则二、经验治疗：氟康唑已经广泛做预防，不做经验治疗（曲霉和非白念超半数）；推荐药物：伊曲康唑（200mg q12h*4后200mg qd）、卡泊芬净（70mg d1后50mg qd）、脂质体2B（3mg/kg qd）、2B（0.51.5mg/kg qd）、伏立康唑（6mg/kg q12h*2后4mg/kg q12h）、米卡芬净（100150mg qd）治疗原则三、*诊断驱动治疗*：经验性治疗是以缺乏特异性的持续发热作为起始标志，因而会出现过度应用抗真菌药物的可能，从而带来药物相关毒性和花费增加的弊端。随着IFD的早期诊断技术广泛应用：血清半乳甘露聚糖检测（GM试验）、（1,3）-D葡聚糖检测（G试验）、影像学普及如胸部CT，使得临床医生能尽早鉴别出患者是否存在IFD。诊断驱动治疗是指当患者出现广谱

8、抗生素治疗无效的持续中性粒细胞缺乏发热时，同时合并IFD的微生物学标志（如GM、G试验阳性，非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（如肺部CT出现曲霉菌感染典型改变：致密、边界清的病灶，伴或不伴晕征、空气新月征和空洞形成）而又不能达到确诊或临床诊断时，给予的抗真菌治疗。诊断驱动治疗既能使患者尽早接受抗真菌治疗以保证疗效，又能减少抗真菌药物的过度使用，受到多数学者支持。与经验治疗相比，两种各有侧重，诊断驱动治疗更适合发生IFD风险较低的患者，后者更适合高危患者。诊断驱动治疗疗程根据所获IFD证据而定，至少应用至体温降至正常、ANC恢复且临床状况稳定，同时IFD微生物学指标转阴。推荐药物和经验治疗基本相同，但对于真菌感染的病原更具有针对性。经验治疗和诊断驱动治疗治 疗疗依 据弊 端优优 势势推荐药药物经验治疗发热、粒缺、广谱抗生素无效/有效后再次发热花费高；毒副作用较大；可能会过度治疗抢先治疗，尽快控制感染；最大限度降低病死率；适合高危患者氟康唑以外的三唑类、棘白菌素、多烯类等诊断驱动治疗上述标准+G试验、GM试验、影像学、菌培、镜检、活检等高危患者可能出现治疗

9、时机延误适合低风险患者；节约费用，减低毒副反应；实验室指导临床，更具有针对性同上治疗原则四、目标治疗：目标治疗是指患者达到临床诊断或确诊IFD后进行的抗真菌治疗。1.侵袭性念珠菌病：（1）念珠菌血症：氟康唑400800mg qd、卡泊芬净或米卡芬净为首选；2B和伏立康唑为备选（考虑拔除中心静脉置管）；（2）播散性念珠菌病；（3）念珠菌脑膜炎/脓肿；（4）泌尿生殖系统念珠菌病治疗原则四、目标治疗：2.侵袭性曲霉菌病：首选伏立康唑；2B和脂质体、伊曲康唑、卡泊芬净、泊沙康唑可作为备选和初始或挽救治疗；3.结合菌病：毛霉菌和根霉菌；脂质体2B、泊沙康唑、手术切除清除坏死灶；4.肺孢子菌病；SMZ 18.7525mg /kg+TMP 3.755mg/kg q6h 23周；伯氯喹30mg qd+克林霉素600mg tid或静脉注射喷他脒4mg/kg qd；棘白菌素类；糖皮质激素辅助治疗低氧血症；5.隐球菌病：脂质体2B、5-氟胞嘧啶至少2周，序贯氟康唑612个月；伊曲康唑；6.手术干预的四种情况：（1）急性咯血；（2）为了获得组织学诊断；（3）预防已有累及血管的真菌病灶出血；（4）去除残留病灶以防再次化疗或HSCT后疾病复发。治疗原则五、联合治疗（antifungal combination therapy）：理论上有药动学、药效学的互补，可减少耐药产生、缩短疗程、降低单药剂量、扩大抗菌谱等优势，可提高疗效减少毒副反应。三唑类、多烯类、棘白菌素类应用2中进行联合方案逐渐增多；挽救性治疗和危重病患者ACT可能有一定作用。疗效评判几个问题1、什么是真菌的一级预防（初级预防）、二级预防（次级预防）？2、真菌预防/治疗的高危因素有哪些？3、什么是真菌的经验性治疗、诊断驱动治疗？4、诊断驱动治疗能否代替经验性治疗？两者的区别如何？

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