术前短期新辅助化疗对胃癌治疗的临床研究

术前短期新辅助化疗对胃癌治疗的临床研究作者：沈建康,王天翔 ,袁建明【摘要】 目的 评价短期新辅助化疗的疗效及对手术安全性的影响。方法 通过对66例已确诊病例进行奥沙利铂联合氟尿嘧啶的短期化疗后手术,与141例常规手术患者对照比较,了解手术根治率、病理分期以及手术安全性。结果 化疗组与对照组手术根治率及病理分期无差异,手术时间、出血量及术后并发症无明显差异。结论 术前短期新辅助化疗是安全可行的,其远期疗效有待进一步研究。 【关键词】 胃癌 新辅助化疗 奥沙利铂胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一,由于早期症状的不典型性,导致了诊断不及时,而当患者因出现明显症状就诊时,有超过65%的人已处于晚期,失去了最佳的治疗时机,而在这些晚期患者中又只有不到30%的人可以进行根治性手术,因此手术的治疗效果不佳。同时进展期胃癌即使在根治性手术后仍表现出相当高的复发率,手术后有38%55%的患者出现局部复发,而伴有淋巴结转移者局部复发率更是高达80%85%,严重影响了患者的预后。晚期诊断加上术后的高复发率直接导致了胃癌的预后不良。目前对于胃癌的有效治疗方法依然是手术切除,其手术方式已经逐渐得到规范化并趋于统一,胃癌切除+第二站淋巴结清扫(D2根治术)的手术方式已为多数外科医生认同,通过D2根治手术已足以保证手术的根治性,进一步扩大手术范围已经不能明显改善预后,反而会增加手术的风险。同时术后联合化疗的治疗方案已成为常规,通过对多种方案,多种途径化疗方式的研究,显示术后化疗可以降低复发率,延长无病生存期,提高总体生存率,但是其效果相当有限。因此,仅依靠手术联合术后辅助化疗,对于胃癌治疗的总体效果依然不令人满意。新辅助化疗的出现,为胃癌的治疗带来了新的方向,从而为进一步改善进展期胃癌的预后带来了希望。新辅助化疗的目的是使实体肿瘤降期,从而提高手术切除率;同时杀灭微小转移灶,降低术后的复发率。大量的临床研究都提示新辅助化疗能够达到以上的目的,化疗后原发肿瘤缩小,淋巴结阳性率降低,手术根治率得到了提高,同时新一代化疗药物如草酸铂,紫杉醇等在术后化疗中的应用较传统的化疗药物取得了更好的疗效,并且在新辅助化疗的研究中取得了相同的结果,因此已经成为新辅助化疗的常规用药。目前新辅助化疗尚没有标准的方案,临床应用的方案众多,各学者报道的有效率差异也较大,而对于化疗疗程确定,化疗后手术安全性的报道相对较少。本文旨在通过对联合奥沙利铂方案的短期化疗研究,进一步了解新辅助化疗的有效性,同时评价其安全性,从而指导进一步调整化疗方案后应用于临床的治疗。1 资料和方法1.1 一般资料 选取在2005年1月至2008年7月入住瑞金医院卢湾分院普外科的胃癌患者207例。化疗组共66例患者,其中男49例,女17例,平均年龄61.2岁;对照组共141例患者,其中男88例,女53例,平均年龄63.9岁。两组患者的年龄(P=0.166)及性别组成(P=0.094)差异无统计学意义,有可比性。1.2 选用药物 (1)奥沙利铂(艾恒、乐沙定)50 mg/支;(2)氟尿嘧啶(5-FU)250 mg/支;(3)亚叶酸钙(CF)50 mg/支。1.3 方法 入选患者中66例入院前胃镜病理已明确诊断胃癌,给予行新辅助化疗一次后手术,称化疗组;另141例入院前未行胃镜检查或病理尚未明确诊断,给予常规准备后手术,称对照组。化疗方案：奥沙利铂150 mg,第1天,静脉滴注,2 h滴完;5-FU 500 mg/d,第1天、第2天,静脉滴注;CF 200 mg/d,第1、第2天,静脉滴注。手术方式：胃癌根治性切除术(D2)。1.4 观察指标 (1)肿瘤情况：手术后病理诊断,淋巴结转移情况,肿瘤的病理分期;肿瘤标本的免疫酶标检测。 (2)手术情况：手术方式,手术的根治性,手术时间,术中出血量,术后并发症。(3)化疗不良反应：监测化疗后的消化道不良反应(包括恶心、呕吐、腹泻等),血液系统指标(包括白细胞、中性粒细胞、红细胞、血红蛋白、血小板情况),肾功能指标(包括尿素、肌酐情况),周围神经感觉异常情况。1.5 统计学处理 采用SAS6.12统计软件包,对计量资料采用t检验,对计数资料采用2检验等方法,P<0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 治疗结果 两组患者的手术方式(表1),病理分型(表2),病理分期(表3)差异均无统计学意义。表1 两组患者手术方式比较注：远端胃切除组括号内为行毕I式吻合患者例数;剖腹探查组括号内为行胃-空肠吻合患者例数表2 两组患者术后病理分型比较表3 两组患者术后病理分期比较2.2 疗效评定 (1) 判断根治性手术的标准为淋巴结清扫范围大于淋巴结转移范围,即D>N。两组患者的手术根治率差异无统计学意义(表4)。(2)对于手术切除病灶的患者,术后病理的淋巴结转移检查(表5),化疗组与对照组之间差异无统计学意义。(3)术后病理标本的Ki-67酶标检测：化疗组(56.31±17.10)%,对照组(56.63±16.53)%，P=0.3063,两组差异无统计学意义。2.3 手术安全性 化疗组患者接受一次新辅助化疗与手术间隔为130天不等,平均6天。(1)进行肿瘤切除手术的患者的手术时间、术中出血量统计(表6),化疗组与对照组在手术时间、术中出血量方面没有统计学差异。(2)术后并发症情况统计(表7),化疗组患者术后并发症发生率低于对照组,且没有术后死亡病例,对照组中2例死亡病例为晚期患者,术中已发现广泛转移。表4 两组患者手术根治率比较表5 两组患者淋巴结阴性率比较表6 两组患者手术安全性比较表7 两组患者手术并发症比较2.4 化疗不良反应 (1)消化道反应：为减轻消化道反应,在化疗过程中奥沙利铂给药前常规给予恩丹西酮静脉推注。化疗期间有7例患者出现/度恶心呕吐症状,但不影响进食,未予特殊处理。化疗过程中未发现腹泻等症状,也没有观察到/度的消化道反应。(2)血液系统毒性(表8)：化疗前后白细胞计数、中性粒细胞计数、红细胞计数、血红蛋白量均无明显变化,血小板计数化疗后低于化疗前,其变化差异有显著统计学意义(P<0.01),但血小板计数仍在正常范围内,未见出血征象。化疗后血液系统毒性主要表现为度,未发现/度的毒性反应。(3)肾脏毒性(表9)：化疗前后尿素和肌酐没有显著的变化。(4)周围神经毒性：化疗过程中未发现患者出现周围神经感觉异常等不良反应。表8 化疗前后血细胞计数比较2.5 医疗支出 化疗组和对照组在住院时间及住院费用方面差异无统计学意义(P>0.05)(表10)。表9 化疗前后肾功能比较表10 两组患者医疗支出比较3 讨论新辅助化疗是20世纪80年代Frei提出了的针对实体肿瘤的治疗方法,目前较多应用于乳房癌的治疗中,其疗效相当明显。新辅助化疗的作用主要体现在：(1)通过化疗使原发肿瘤降期,缩小肿瘤体积,提高根治率。对于原发肿瘤较大,直接手术估计无法达到根治的患者,可以通过新辅助化疗使原发肿瘤缩小局限,令原本无法达到根治性切除的肿瘤实现根治性切除。(2)通过化疗杀灭局部的微转移灶,降低术后复发率。胃癌术后残留的微小病灶是导致术后高复发的基础,Becker等1通过免疫学方法重新检查胃癌患者的手术标本后发现在病理报告显示N0的标本中有90%以上发现肿瘤微转移灶,而进行新辅助化疗的患者该比例降低到35%,且治疗后肿瘤缓解的患者无一例发现微转移灶。(3)通过对化疗效果的观察,了解肿瘤对化疗药物的敏感性,从而指导术后的化疗方案。(4)在原发肿瘤存在的情况下化疗,避免肿瘤细胞耐药性的出现。Fisher等2,3研究显示原发肿瘤切除后残余肿瘤细胞的增殖系数明显增高,快速增殖的肿瘤细胞更容易早期出现对化疗药物的耐药性,而新辅助化疗通过抑制肿瘤细胞的活性,可以避免早期耐药性的出现。本研究旨在通过术前短期新辅助化疗来早期抑制术后肿瘤细胞增殖,同时起到杀灭手术中脱落细胞的目的,从而减低患者的术后复发率。胃癌对于化疗呈中度敏感,到目前为止尚没有标准的胃癌化疗方案,大量的临床研究显示以5-FU和铂类位于胃癌的有效率较高,同时联合化疗较单药效果要好47,因此，目前的主流方案是以5-FU/LV为基础的联合方案。随着新一代化疗药物如奥沙利铂、紫杉醇类等应用于临床,取得了比常规化疗药物更佳的疗效。目前新辅助化疗的方案多参照术后化疗的方案,临床结果提示使用新一代化疗药物的方案能够取得更高的缓解率。文献报道LOF方案较FLEP方案效果更好(40.5% vs.35.2%)8,9,因此,本文在化疗方案的选择上以5-FU为基础,联合应用奥沙利铂。3.1 疗效评价 本研究中化疗组的手术根治率为72.8%,高于其他文献报道的30%50%13-16,20,21,但是与对照组比较差异无显著性,同时患者的术后病理分期也和对照组无差异,其原因与化疗周期有关,短期的化疗无法有效地达到肿瘤降期的目的,所有患者仅接受了1个疗程的化疗,推测随着疗程的增加,缓解率有可能进一步提高。但是化疗疗程的增加是否能提高缓解率尚不确定,有报道显示化疗2个疗程肿瘤已呈现明显坏死改变,超过3个疗程后变化不明显,超过4个疗程后肿瘤反而增大,以此推断,新辅助化疗最多不应超过3个疗程,因为疗程的进一步增加不能增加疗效,却会增加不良反应的发生率,从而影响手术的进行17。其次,本治疗期望能降低患者术后复发率,而评价远期疗效有赖于术后5年生存率,因此还需通过进一步随访来了解最终疗效。3.2 手术安全性 化疗药物的作用可以使肿瘤组织出现局部坏死、纤维化,因此有学者提出新辅助化疗后由于组织的脆性增加,可能导致术中出血量的增加以及出血不易控制;同时由于纤维化导致组织间隙不清,增加手术的难度以及难以明确病变范围。Nakajima等17,22学者发现新辅助化疗后肿瘤组织纤维化而变得僵硬,会延长手术时间,但是本文对化疗组与对照组在手术时间和手术出血量方面的比较发现两者并不存在差异,可见新辅助化疗后手术的风险并不明显增加。化疗组患者的术后出血及吻合口漏的发生率也低于对照组,可见短期新辅助化疗对手术的影响较小,是安全可行的治疗方法,同时短期的新辅助化疗也不会增加患者的住院时间以及医疗费用。3.3 化疗不良反应3.3.1 消化道反应 消化道反应是化疗最常见的副作用,多数化疗药物都存在不同程度的消化道不良反应,通常表现为恶心呕吐,腹泻等,其发生率达到20%以上6,1214,但一般为/的轻度反应,/度反应的发生率在10%以下6,12,13。鉴于此,化疗组患者在使用奥沙利铂之前常规给予恩丹西酮静脉推注作为预防性用药,在化疗期间仍有7例患者出现恶心呕吐症状,但均为轻度反应,患者可以耐受,不影响正常进食,故未再给予其他处理,而/度的严重消化道反应未在化疗过程中出现,可见5-FU联合奥沙利铂方案的消化道反应小,容易为患者所接受。3.3.2 血液学毒性 文献报道联合奥沙利铂方案化疗的血液系统毒性主要表现为贫血,其发生率达32.9%13,14,而对白细胞及血小板的影响较小13,14。本文对于血小板计数的测定发现,化疗后较化疗前降低(P<0.01),虽然化疗后血小板计数仍然在正常范围内,也未观察到患者出现凝血功能障碍和出血倾向,但是提示此化疗方案有降低血小板作用,因此对于血小板偏低的患者应用此方案需谨慎。3.3.3 神经毒性 奥沙利铂的周围神经感觉障碍报道相当广泛,发生率30%80%13,14,23,但主要表现为/度,可以恢复。其神经感觉障碍可以分为速发型和迟发型,较为多见的是速发型反应,其发生与药物的峰值有关,一般程度较轻,用药后