特约综述亦敌亦友术后阿片类药物镇痛研究进展

特约综述 亦敌亦友术后阿片类药物镇痛研究进展 阿片类药物广泛应用于术后镇痛，也是多模式镇痛中最重要的组成部分。几十年来，临床专家们一直致力于对抗疼痛，疼痛的治疗越来越受到重视，近年来相关研究也越来越深入，对阿片药物在多模式镇痛和各种给药途径中的应用方案进行了全面的探索。但与此同时，因为放宽了对阿片类药物的使用和监管，阿片相关死亡的上升也引起了担忧，越来越多的研究者开始重新审视阿片类药物的应用，对其滥用的现况与术后长期安全进行了广泛的评估。在机制研究方面，阿片药物对免疫系统的作用、癌症的预后和基因多态性的影响等方面也有很多新进展。本文拟从上述几个方面，对阿片类药物术后镇痛的新进展进行综述。一、阿片类药物在多模式镇痛中的应用阿片类药物一直以来是控制术后中重度疼痛的主要药物。由于术后疼痛可能存在多种机制，阿片类药物虽然是强效中枢镇痛药，但对于神经损伤和炎症引起的疼痛效果不佳。另外，阿片类药物相关的不良反应(opioid-related adverse events, ORADs) 是术后阿片类药物应用的主要担忧1，常见不良反应有术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)、瘙痒、便秘、过度镇静、呼吸抑制(respiratorydepression, RD) 等，其中胃肠道功能抑制是影响外科康复进程的主要因素之一。阿片类药物滥用还可能出现意识障碍、RD 等严重不良事件，导致脑损伤或死亡2,3。因此，多模式镇痛 ( multimodal analgesia,MMA) 由于可以通过联合不同作用机制的镇痛药物和多种镇痛方法，阻断疼痛病理生理机制的不同时相和靶位，减少药物整体用量，从而可以获得最佳的疗效4。2016 美国三学会 美国疼痛协会(APS)、美国区域麻醉和疼痛医学学会(ASRA) 和美国麻醉医师协会(ASA) 共同推出的指南中5，推荐了三种技术的多模式镇痛，包括单独或联合应用神经阻滞镇痛、NSAID（以及对乙酰氨基酚）和阿片类药物，以期通过不同作用机制的镇痛药物或技术相协同，达到良好镇痛，不良反应最少的效果。1. 阿片类药物与其他机制药物联合的多模式镇痛（1）NSAIDs 类药物NSAIDs 类药物具有抗炎和镇痛的双重作用，是术后镇痛最常用的药物之一，同时可以预防术后炎症相关的痛敏反应。根据现有的多项荟萃分析及大量RCT 研究证实，对乙酰氨基酚与阿片类药物联合应用可以减轻术后疼痛强度，减少阿片类药物的消耗68。其他NSAIDs 药物如双氯芬酸钠9，COX-2 抑制剂塞来昔布、帕瑞考昔10, 11 等与阿片类药物联合应用也具有相似的优势，但对于是否能减轻阿片相关不良反应尚没有统一的结论。（2）其他药物右美托咪定是2- 肾上腺素受体激动剂，能够激活神经元的G1 蛋白依赖性K + 通道, 使细胞膜超极化，从而阻断神经元的放电和局部信号传播。对于围术期使用右美托咪定能否减轻术后的疼痛、减少阿片类药物的用量结论尚不一致12, 13，但多项研究显示其可能与术后心动过缓和嗜睡的增加相关。氯胺酮通过非竞争性阻断NMDA 受体，变构作用改变受体结构，产生抗痛觉过敏、减轻异常疼痛的作用，被广泛地应用于围术期镇痛。研究显示术中应用氯胺酮能减少术中阿片类物质的需求1416，可显著减低术后24 h 疼痛的程度、减少阿片类用量、PONV、RD 的发生率。加巴喷丁和普瑞巴林主要用于术后急性疼痛导致的痛觉过敏和中枢敏化。加巴喷丁主要作用于神经突触前膜钙离子通道，抑制神经元Ca2 + 内流，从而抑制神经或组织损伤后的神经元兴奋。最近的一项包含17 项RCT 的荟萃分析显示术前应用加巴喷丁治疗减少了术后24 小时内阿片类的用量，但增加了术后嗜睡的发生率，对PONV 的发生无显著影响17。普瑞巴林是一种新型的钙离子通道调节剂，近10 年广泛应用于神经病理性疼痛的治疗。研究发现18，全髋关节置换术后合用普瑞巴林减少了住院和院后一周阿片类药物的消耗，改善疼痛评分，但对6 周或3 个月时的疼痛或物理功能没有显著影响。2. 阿片类药物与其他方法联合的多模式镇痛超声引导下神经阻滞的普及推动了术后局部阻滞镇痛的发展，与以往相比，镇痛效果更明确，技术难度降低，并发症的发生减少。近期对于多种神经阻滞的研究都证实神经阻滞合并阿片类药物的多模式镇痛优于单纯的病人自控镇痛(patientcontrolled analgesia, PCA) 模式。颈浅丛阻滞可以提供甲状腺手术的术后镇痛，研究显示超声引导双侧颈神经丛阻滞减少术后阿片类的消耗，同时并未发现显著的并发症19。术前超声引导下腹直肌鞘的阻滞用于中线切口的手术，早期术后镇痛效果优于单独全身麻醉，减少术后24 48 小时阿片类药物的用量20。子宫切除术后，增加布比卡因联合地塞米松的腹横肌平面的阻滞，可明显改善急性术后疼痛，显著降低疼痛评分21。椎管内联合应用阿片类药物和局麻药主要应用于分娩镇痛、剖腹产和骨科等手术，通过协同作用，比单独应用局麻药镇痛时间更长22。近期包含24项RCT 研究的荟萃分析显示，比较吗啡、芬太尼或舒芬太尼硬膜外镇痛的疼痛评分并无显著差异，但吗啡的瘙痒和PONV 的发生率更高23。口服给药的优势在于方便、经济、病人易于接受。一项围术期口服阿片类药物的荟萃分析显示24，口服羟考酮的术后镇痛效果优于安慰剂，可以作为静脉阿片类药物的替代选择，提供安全有效的术后镇痛效果25。新型制剂舒芬太尼舌下片剂（SSTS）的III 期临床研究证实，在腹部手术后应用的总体疼痛缓解程度显著优于安慰剂26。芬太尼经皮离子渗透病人自控系统(PCTS) 是一种全新剂型，病人可以通过按压贴剂上的发光二极管按钮，快速释放芬太尼，起到与PCA 相似的镇痛效果，III 期临床研究证实其可以达到与静脉PCA 相似的镇痛水平27。二、阿片类药物滥用的现况与术后长期安全1. 阿片滥用现况的研究研究者对术后阿片类药物镇痛的滥用情况进行了广泛的评估，对5 类常见的普外科手术研究发现28，实际只有28% 的处方药被服用，仅有5% 的病人选择将剩余药物返回美国缉毒局(DrugEnforcement Administration, DEA) 经过批准的回收点，多数病人可能保留药物或是随垃圾丢弃。Hill等根据大样本调查重新为每种手术制定了更合理的阿片类药物处方剂量，发现理想数量只是目前实际剂量的43%，因此通过对医生处方量的控制可以大大降低阿片类药物的使用。对整形科手术的研究也有相似发现29，53% 的病人选择保留未服用的阿片类药物而没有正确处置，这可能导致潜在的滥用风险。一项美国人群回顾性研究提示30，在社会因素方面，未婚、失业等发生阿片类药物过量的风险更高。阿片滥用病人的常见并发症包括心血管疾病(22%)、糖尿病(14%)、肿瘤(13%) 和一个或多个的心理疾病(35%)。那些接受高剂量的处方类阿片类药物并同时服用精神类药物的病人可能需要更密切的监控，以避免死亡等不良事件的发生。另一项加拿大涉及32 万余名病人的回顾性研究发现31，该国1.8% 的病人服用高剂量阿片类药物，治疗期间死于相关事件的病人为0.2%。此外阿片类药物滥用存在性别差异，男性比女性更有可能服用高剂量的阿片类药物( 调整后的风险比1.44，95%CI 1.21-1.70)，相关原因的死亡风险是女性的2 倍。2. 术后长期应用的现状与警示术后阿片类药物的长期应用是临床医生的担忧之一，部分病人确实存在慢性手术后疼痛(chronicpost-surgical pain，CPSP)， 但也存在由于阿片类药物的使用不当导致的滥用。根据美国疾控中心(centers for disease control，CDC) 的调查32，2000至2014 年间，过量使用阿片类药物和吸食海洛因造成的死亡率上升了3.4 倍，其中包括术后长期使用阿片类药物的病人。对11 种外科手术的大样本回顾性分析显示，除白内障手术、腹腔镜阑尾切除术等手术外，多数外科手术都增加了慢性阿片类使用的风险，从危险度最低的剖宫产(1.28，95%CI 1.12-1.46) 到危险度最高的膝关节置换术（TKA）（5.10，95%CI 4.67-5.58）。男性病人、年龄 > 50 岁、药物滥用、酗酒、抑郁、苯二氮类药物或抗抑郁药物的使用都与手术后慢性阿片类药物的使用相关33。对腰椎融合术后病人，术前一年内阿片类药物使用时间越长，术后发生阿片类长期应用的风险越高34。一项对术前阿片长期使用情况的荟萃分析35 显示，手术病人平均长期阿片类使用率9.2%。同时术后吗啡消耗量增加(19.1 vs. 9.38 mg，P = 0.001)36，在恢复室有更高的疼痛评分(7.6 vs. 5.5 分，P = 0.001)。此外，术前长期吸烟、饮酒也对阿片类药物术后镇痛产生影响。对术前频繁饮酒病人，研究认为饮酒与术后增加阿片类药物用量相关，但可能降低PONV的风险37。对吸烟病人，随着对尼古丁依赖程度的增加，术后疼痛的严重程度和术后阿片类药物的需求增加，PONV 等不良反应无显著差别38。3. 应对管理措施如何减少术后阿片类药物的滥用和安全管理的方法一直是研究的热点。目前主要方法有：对临床医生发布警示与指南规范处方，对病人进行术后镇痛的宣教和随访管理39，充分告知病人及其家属阿片类药物可能出现的耐受性、成瘾性、药物依赖和戒断的潜在风险。2016 年3 月美国FDA 发布40, 41 了一系列积极应对处方阿片类药物滥用的新举措，以规范和限制阿片类药物的使用，杜绝滥用。FDA 要求在重新评估风险- 收益的策略时，需要考虑广泛的公共卫生影响，在批准新的阿片类药物时必须召开专家咨询委员会，其他措施包括积极寻求替代疗法等。FDA要求所有阿片类药物更新黑框警告，说明严重的风险包括误用、滥用、成瘾、过量以及死亡。对于即释型阿片类药物，需要特别标记额外的警告和安全信息。美国CDC2016 年新发布的阿片类药物治疗慢性非癌痛的指南强调32，阿片类药物并非慢性疼痛常规或一线治疗方法，只有确定对疼痛和功能影响的预期收益大于风险时，临床医生才应该考虑阿片类药物；急性疼痛用药一般3 天，不超过7 天，尽量避免和苯二氮类合用；医生在开具处方之前应该充分考虑药物的成瘾性以及对病人行为的影响，鼓励采用国家处方药物监测项目对病人进行监控。三、阿片类药物镇痛之外的作用对预后的影响阿片类受体分布广泛，除中枢神经系统外，在胃肠道、免疫细胞上均有表达，因此，除了参与疼痛调节和成瘾外，还广泛参与各种生理和病理生理活动，包括免疫功能、呼吸、膜离子稳态、细胞增殖、情绪反应、癫痫发作、进食、肥胖和心血管控制以及一些神经退行性疾病中都发挥重要的作用。1. 免疫系统在各类免疫细胞表面广泛存在阿片类受体，研究发现阿片类物质主要通过免疫细胞表面不同的阿片受体作用于免疫系统42。传统观点认为阿片类受体主要介导免疫抑制作用，例如长期阿片应用病人感染的风险增加，吗啡抑制伤口的愈合43 等。但也有观点认为不同的阿片受体或阿片类药物对免疫系统有不同的影响，表现为免疫抑制、免疫刺激或双重作用44。一项对内啡肽参与树突细胞(dendriticcells，DCs) 和 CD4+T 细胞间调控的研究发现，其可以对相应通路进行正向调节，并促进CD4+T 细胞的增殖、CD4+ 分子表达和白细胞介素-2 (IL-2) 的产生45。如何利用阿片类药物对免疫系统的潜在增强作用，避免其对免疫系统的抑制作用是未来临床研究的重点。2. 癌症预后对非小细胞肺癌的研究提示46，阿片类药物在术后最初96 h 内剂量的增加可能与非小细胞肺癌病人术后5 年之内复发率较高有关，其可能的原因是阿片受体激活，抑制了自然杀伤细胞（NK 细胞），但具体机制尚不清楚。但对结直肠癌术后随访发现，术后使用硬膜外麻醉或椎管内镇痛