非酒精性脂肪性肝病致肝细胞癌的现状与展望

非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD ）可导致肝硬化、肝癌发生，已得到国内外肝病学者的共识， 这就提醒我们要重视NAFLD的防治，预防患者发展为肝细胞癌（HCC ）。直至目前为止，NAFLD导 致肝细胞癌，是指由非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）引起，目前尚无单纯性脂肪肝（SFL ）发展为 HCC的报告。因此防治的重点应放在NASH上，尤其是有纤维化、炎症坏死严重的患者应随访观察。 近年一些报告指出NASH患者伴有肥胖和2型糖尿病时与HCC的发生呈正相关，是HCC两个独立的预 测因子，因此，也应对这一部分患者进行重点监测和追踪观察。必须指出SFL在众多因子作用下 可向NASH转化，因此对SFL患者也不能放松警惕，应及时了解其病情变化。肝细胞癌的病因，以 病毒性肝炎居首位，约占70%80%,其次为肝硬化、黄曲霉素、饮用水污染、肝脏代谢疾病和 自身免疫性疾病，尚有<10%HCC来自隐原性肝病或隐原性肝硬化。现已初步查明NASH是隐原性肝 硬化导致HCC的主要原因。HCC患者中有1/3有慢性肝炎史，主要是HBV和HCV感染。流行病学调查 显示HCC高发区人群的HBsAg阳性率高于低发区，而HCC患者HBsAg及其他HBV标记物阳性率可达 90%，近年很多报告HCV与HCC的发生更为密切，如在欧洲HCV感染是HCC的主要病因。目前有关 NASH引起肝硬化、肝细胞癌的报告逐渐增多，尽管NASH可发展为肝细胞癌，但因发生率低，因 此目前尚未改变病毒性肝炎为首要病因的格局，随着对NASH认识的提高和研究的深入，也许会 改变现在的认识。1非酒精性脂肪性肝炎致肝细胞癌的流行病学有关NASH引起HCC的流行病学尚无大系列的 调查报告。El-Seragl报告美国肝细胞癌的流行率，指出在美国HCC发病率在增加，矫正年龄、 住院率和死亡率超过过去20年的2倍。胰岛素抵抗综合征表现如肥胖和糖尿病是HCC的危险因子， 且通过NAFLD的形成起作用，但它们对HCC的作用机制仍不明了。NAFLD的自然史难以评估，但 HCC是NAFLD自然史的一部分。经临床观察证明NAFLD可最终发展至肝硬化和肝细胞癌。回顾性病 理对照研究指出，NASH引起的HCC较多并发隐原性肝硬化。一个前瞻性队列研究NASH与肝硬化联 合平均随防7年，至HCC发生，平均肝硬化时间为16年。NASH伴有危险因子可说明隐原性肝硬化 发病率增加，进一步发生HCC。肥胖、糖尿病、年龄、性别和种族是发生HCC的独立危险因子2。 Hashimoto等3报告257例NAFLD患者，全部病例均作肝活检，发现肝纤维化程度与HCC发生相关, 平均随访中位数44个月，结果F3F4患者10例发生相关疾病死亡，5例发生HCC，F3F4患者HCC 5年累计发生率为20%。血清透明质酸水平可准确反映F3F4纤维化程度，因此NAFLD患者有进行 性纤维化时应及时测定血清透明质酸，并及时了解有无HCC发生。Eks ted等4报告活检证实的 NAFLD 129例，通过临床、生化和活检进行观察，平均13.7年的长期随访， 7例（5.4%）发展为 晚期肝病，包括3例（2.3%）发生肝细胞癌。 78.4%的患者有糖尿病或糖耐量异常， 41%患者有进 行性肝纤维化，此类患者有较多的胰岛素抵抗和显着的肥胖，尤其是内脏肥胖。这些因素的存 在均可促使HCC的发生。新近研究指出，隐原性慢性肝病是NAFLD常见的危险因子。Regimbeau等 报告210例HCC患者伴有慢性肝病进行肝癌切除，其中18例（8.6% ）不能肯定基础病因，这些 患者评估肥胖、糖尿病、肿瘤和邻近肝实质的组织学特征，与酒精性和病毒性肝炎相关HCC作比 较。肥胖的流行率（ 50%， 17%， 14%），糖尿病（56%， 17%， 11%），脂肪变>20%（61%， 17%， 19% ） AST/ALT<1 （50%，19%，17%）（P<0.0001 ）。值得注意的是分化良好型肿瘤的比例NAFLD组明显高于酒精性组和病毒性肝炎组，分别为89%，64%和55% （P<0.0001）。肥胖和糖尿病是NAFLD的重要危险因子，此通过肝癌手术切除得到证实，然而是否HCC主要与肥胖和糖尿病或继 发于NAFLD样实质损害所致尚须澄清。多数学者认为肥胖是HCC一个独立的危险因子，也是乳腺 癌、结肠癌、肾细胞癌和食管腺癌的独立危险因子。在一项肥胖的19 271患者中，HCC总的发生 率为3.4% （n=659 ）。在隐原性肝硬化肥胖是一个独立的危险因子，但不是丙肝、乙肝、原发性 胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎独立预测因子6。Shimada等治疗82例NASH，在随访中3例发生 HCC，发生率为3.66%。2 NASH引起HCC的可能机制与临床特征目前对NASH引起HCC的发病机制缺乏全面和深入的研 究，了解甚少。现已初步阐明，肝细胞癌主要在NASH伴肝硬化基础上发生，但已研究显示也可 在NASH炎症坏死或纤维化基础上发生，加上糖尿病或肥胖，或两者俱有，最终导致肝细胞癌发 生。2.1进行性肝纤维化是发生肝细胞癌的重要机制进行性肝纤维化时反映NASH在活动进展,有许多促纤维化的激素或细胞因子分泌增加，这些激素或细胞因子可激活肝的星状细胞（ HSC）。 HSC活化合成大量细胞外基质（ECM）蛋白，ECM大量沉积导致肝纤维化。HSC的激活是多种细胞、 氧化应激、细胞因子和生长因子等复杂作用的结果。HSC的激活包括启动和扩展两个阶段。启动 阶段时主要在于细胞外的旁分泌刺激，受损肝细胞产生脂质过氧化产物可活化转录因子c-myb和 NK-K B，从而激活HSC。受损的内皮细胞产生连接蛋白也可促进HSC激活，并释放血小板衍化生 长因子（PDGF ）、转化生长因子（TGF ）0、胰岛素样生长因子（ICG ）、成纤维生长因子（FGF） 和内皮素等。HSC被激科学研究后也产生各种细胞因子。此外，IL-13、IL-21、趋化运动因子 （MCP-1、MIP-10 ）、血管生成因子（VEGP ）、过氧化物酶体增殖因子活化受体（PPARs ）、急 性期蛋白（SAP ）、胱冬肽酶（caspases ）和血管紧张素-醛固酮系统（ANG II）均是纤维化的重 要调节者2，3。这种被激活的HSC即称为肌成纤维细胞样细胞。在扩展阶段，静止的HSC获得 新的表型，它在接受进行自身增殖的同时，自身也分泌大量细胞因子，以维持和扩展其激活状 态。最后HSC的增殖、活化，产生大量细胞外基质如胶原、蛋白多糖等，这些细胞外基质合成过 多，过度沉积导致肝纤维化7。目前把纤维化分为F1-F4 4级，F3-F4时不但有肝功能的显着改 变，同时有转氨酶升高，在纤维化的基础上发展为肝硬化，最后进展为肝细胞癌。2.2肥胖与肝细胞癌 意大利学者Polesel等8报告（19992003 ）年185例肝细胞癌和 404例住院患者作对照，发现肥胖和2型糖尿病（DM）存在时HCC危险性增加。研究对象排除乙肝 和丙肝。肥胖时体质指数（BMI ）230kg/m2，OR=1.9，95%CI 0.9 3.91，DM时0R=3.7, 95% CI 1，7-8.4，这些因子的持续肥胖时HCC危险性0R=3.5，95%CI 1.67.7，DM时0R=3.5，95%CI 1.39.2。总之，23%HCC由HBV或HCV所致，37%HCC由NAFLD伴肥胖与糖尿病所致，研究进一步证 明了肥胖与糖尿病增加HCC的危险性。也有作者认为肥胖也是丙肝发生HCC的一个独立危险因子， Ohkit等9报告1431例慢丙肝患者，340例（23.76% ）发生肝细胞癌。肥胖在肝硬化和非肝硬化 患者HCC的发生上是一个重要的危险因子。有许多因素可引起HCC发生，其中瘦素（ieptin ）起 到重要作用。瘦素把体脂肪分子分泌系统和局部的肝星状细胞激活，目的是在HCC生长上发挥一 定的作用。瘦素对肝细胞有增殖和抗调亡作用。瘦素保护细胞从凋亡被逆转，TGF 0 1使Bel-2/Bax比率减少可能是Bax下调的结果。任何抑制剂特别是Janus激酶2 （JAK2 ），磷醇酰肌醇3- 激酶（PI3K ）、Akta或促细胞分解剂激活蛋白激酶（MEK）/细胞外信号调控激酶1/2（ERK 1/2） 均可阻止瘦素的作用。当肝细胞内JAK2被瘦素激活，通过JAK2作用触发信号级联引起PI3K/Akt 和MEK/ERK1/2的激活。研究结果证明瘦素在HCC上的直接作用，且信号途径肯定与JAK2- PI3K/AKT-MEK/ERK1/2E有关10。台湾学者Wang等11研究瘦素表达在HCC上的作用。认为肥胖 伴有肝细胞癌可能是脂肪因子表达异常所致。作者等研究63例HCC瘦素的表达，结果60.3%的HCC 患者瘦素高表达，且与肿瘤内微管密度（ microvessell density, MVD ）高或低有关。 59.2（SD ±3.2 ）对44.2 （SD±19.5），P=0.04，但无Ki-67表达。瘦素表达和临床病理特征之间无显着 的相关性。用多变cox's比例危险模式，瘦素表达可作为HCC总生存率改善的预测因子（0R=0.16， 95%CI 0.030.87, P=0.033 ）。此外，Kaplan-Mrier生存曲线，瘦素高表达在HCC患者有较好 生存率，术后用甲羟孕（ medroxyprogesterone ，普维抗）可使生存率增高。最后指出，瘦素高 表达是伴有肿瘤MVD增加，所以可能伴有HCC发生，此外，瘦素高表达是HCC生存改善的预测因子。 除肥胖和糖尿病外，年龄、性别、慢性高胰岛素血症和胰岛素样生长因子 -1（IGF-1 ）也可能与 HCC发生有关12。肥胖和糖尿病发生HCC机制可能是由于复制衰退，肝细胞脂肪突变和细胞的 代偿增生是NASH慢性损伤的一种反应，并引起肝纤维化。DM和DNA突变可能为脂质过氧化的结果， 在HCC的发生上可能发挥重要作用。为什么肝硬化是发生HCC的先决条件，或HCC可发生在无肝硬 化的脂肪肝上，至今仍不明了13。2.3 糖尿病与肝细胞癌 已如前述肥胖与糖尿病是发生肝细胞癌的 2个重要的独立危险因 子。最近日本学者Kawamura等14报告（19802006 ）年无乙肝和丙肝的40例HCC患者，确诊后 经手术切除或射频消融治疗。21/40例中位数在3.7年内发生HCC复发。在18例有糖尿病中，HCC 累计复发率在第1年为22.2%，第2年为55.6%，第3年为61.1%，第4年61.1%，第5年为80.6%;22例 无糖尿病的HCC累计复发率为第1年24.6%，第2年24.6%，第3年31.5%，第4年31.5%，第5年31.5%。 HCC复发率有糖尿病比无糖尿病者显着高（P=0.026 ）。多变COX比例模式老年和糖尿病是HCC复 发的重要预测因子。HCC复发危险率糖尿病患者为4.61 （P=0.007 ）。有糖尿病与无糖尿病之间 的总生存率无显着不同。结论指出，HCC有效治疗后糖尿病是HCC复发的重要预测因子。直至目 前为止，糖尿病与肿瘤相互关系的研究引起不少争论，多数发现糖尿病患者肿瘤的发生率与无 糖尿病者相比是比较低甚至是低的，而另一些结论认为与肿瘤高发生率相关和（或）是癌死亡 率的一个预测因子。胰岛素和它的前身前胰岛素与胰岛素样生长因子（IGF ）有同源性，此外， 它们与肿瘤生长因子的受体结合有亲和力，因此，两者之间的联合似乎有协同作用；另一方面 糖尿病可影响不同的激素水平。问题是糖尿病不管是伴有发生肿瘤危险性增加或减少和癌的预 后方面的作用是不能作出肯定回答15。Lai等16在DM与HCC的一文中指出，作者等从（19992002 ）年队列随访54 979人，共检出DM5 732例，确诊138例肝细胞癌（2.4% ）。DM在 HCC发生上的作用，DM与肝炎病毒感染或脂质之间的相互作用用COX比例危险回归模式评估，提 示DM与HCC之间