GRADE_证据质量和推荐强度分级的共识

GRADE 工作组致中国读者 ： 推荐分级的评估、 制定与评价 （GRADE） 工作组已取得长足进步。我们制定了系列指南文件， 除发表文章外， 该非正式组织已经发展成为一个评价证据、 转化卫生保健领域知识用以指导决策者的智囊团。80 余位国际专家 研究和制定了该评价系统。正如其他科学一样， 证据评价和指南制定科学不会停滞不前。经过十年发展， GRADE 的工作将借助中国 Cochrane 中心的推广在中国的卫生保健领域更加广为人知。GRADE 工作组的成员期待与中 国的指南制定组织、 方法学家、 临床医生和决策者合作， 实现我们的共同目标 ： 人人享有更好的卫生保健。中国 Cochrane 中心翻译 GRADE 工作组在 BMJ 上发表的系列文章， 是朝这个方向迈出的重要一步， 也是对下一步在中 国推广 GRADE 工作的直接贡献。感兴趣的读者可登录我们的网站 www.gradeworkinggroup.org 和在以下网址获 取我们的软件 GRADEpro http:/www.cc-ims.net/gradepro GRADE 工作组 2009 年 1 月 16 日GRADE：证据质量和推荐强度分级的共识* GRADE: an Emerging Consensus on Rating Quality of Evidence and Strength of RecommendationsGordon H Guyatt, Andrew D Oxman, Gunn E Vist, Regina Kunz, Yngve Falck-Ytter, Pablo Alonso-Coello, Holger J Schünemann, 代表GRADE工作组各种指南的证据质量和推荐强度分级标准各 不相同。本文旨在阐述已逐渐被全球广泛接受的GRADE 系统的优点。全球指南制定者一直对证据质量和推荐强度如何分级各持己见， 使指南使用者难以理解各种分级 系统所要提供的信息。从 2006 年起， BMJ 在其网 站 bmj.com“稿约” 中要求作者在投临床指南类文 章时最好按 “推荐分级的评估、 制定与评价” 系统对 证据进行分级， 此举目的何在呢？作为 5 篇系列文章中的第 1 篇， 我们将阐述众 多组织为何会使用规范系统对证据和推荐进行分 级及其对临床医生的重要性， 重点介绍 GRADE 系 统推荐分级的方法。在文 2、 文 3 中， 我们会解释 GRADE 系统怎样对证据质量和推荐强度进行分级。 文 4、 文 5 主要关于诊断性试验和干预措施对资源 利用的影响。 GRADE 系统比以往的分级系统更具优势 （框1） 。虽然其他分级系统也具备其中一些优势但没有 一个比 GRADE 系统全面 1。疗方案的利弊。对预期利弊的最佳估计及决策者对 这些估计的信心均会影响其最终决定。这幅反映天 气预报员不确定性的漫画揭示了对某结果出现可能 性的估计和对出现这种估计结果所持信心间的差异 （图） 。对疗效估计的信赖程度正是取决于我们对这 种估计的信心。 由于缺乏对证据质量的充分考虑， 许多专家和 卫生机构推荐给临床的意见常有错误 2。如过去10 年中， 卫生机构一直推荐临床医生鼓励绝经后妇 女使用激素替代疗法 3， 许多基层医生在实践中亦 照例采纳此建议。 认为激素替代疗法可以明显降低绝经后妇女 心血管疾病风险的观念使这条推荐意见得以普及。1什么是证据质量？为什么它很重要？卫生保健决策时患者和医生都必须权衡各种治* 原载于 BMJ, 2008, 336: 924-926.CJEBM 8 © 2008 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn框 1 GRADE 系统较之其他系统的优势 由一个具有广泛代表性的国际指南制定小组制定 明确界定了证据质量和推荐强度 清楚评价了不同治疗方案的重要结局 对不同级别证据的升级与降级有明确、 综合的标准 从证据到推荐全过程透明 明确承认价值观和意愿 就推荐意见的强弱， 分别从临床医生、 患者、 政策制定 者角度做了明确实用的诠释 适用于制作系统评价、 卫生技术评估及指南教 育 与 争 鸣中国循证医学杂志 2009, 9(1): 811什么是“推荐强度”？为什么它很重3 要？推荐给患者的具体治疗措施应该源于大样本严 格的随机对照试验， 证实其疗效确切， 副作用少， 使 用方便且费用低。例如对急性哮喘发作病人的短程 口服类固醇药物就是典型案例。临床医生可以放心 地把该治疗方案推荐给几乎所有患者。 又如， 基于观察性研究的推荐意见可能会给病 人带来明显伤害、 负担和成本。考虑是否对装有人 工心瓣膜的孕妇以抗血栓治疗时， 医生要权衡降低 瓣膜血栓的疗效大小与成本、 给病人带来的不便和 致畸风险间的关系。临床医生建议类似治疗方案时 要帮助患者根据他们的价值观和意愿谨慎权衡利弊 后再做决定。因此指南和推荐意见中必须明确指出 ： (a) 证 据是否为高质量， 干预措施是否利大于弊或 (b) 利 弊相当还是利弊关系不确定。一个简明、 透明的推 荐强度分级标准能有效提供这些重要信息。 规范的推荐强度分级标准也存在不足， 与证据 质量分级标准相似， 利弊也是相对和渐变的， 将某些 推荐意见进行 “强” 或 “弱” 分级时， 难免带有一些 主观性。但大多数指南制定组织认为， 制定出明确 的推荐意见分级标准的价值远大于它的不足。若当时有一个严格的证据质量分级系统， 则这项降 低心血管疾病风险的证据早应被列为极低质量 4， 推荐等级也将因此下降， 因为该证据源于一些结果 矛盾的观察性研究。最终随机对照试验证明 ： 激素 替代疗法非但没有降低反倒可能增高心血管发病 风险 5,6。基于恩卡胺和氟卡胺可以降低与猝死相关的无 症状室性心律失常的发生率， 美国食品药品管理局 （FDA） 曾批准这两种抗心律失常药用于临床。但 该决定并未考虑到心律失常发生率的降低， 其实只 间接反映了猝死这一结局指标， 故为低质量证据。 随后一个随机对照试验发现这两种药增加了猝死风 险 7。如果当初能认识到这是低质量证据， 就可挽 回成千上万条生命。不能识别高质量证据同样引起类似问题。严格 实施的 RCT 证明溶栓治疗能降低心肌梗死死亡率 的结果 10 年后才被专家认识和推荐 8。对证据质量认识不足， 可能导致指南和推荐不 当， 从而对患者造成伤害， 正确认识证据质量有助于 医生预防和减少这种伤害。4怎样制定出一个好的分级系统？并非所有分级系统都能从推荐强度中鉴别出证 据的级别， 不能达此目的的分级系统不仅不能实现 分级推荐的目的， 反而可能引起混淆。高质量证据不 一定意味着强推荐， 低质量证据反倒可以是强推荐。 如首次出现无明显诱因的深静脉血栓患者， 经 数月抗凝治疗后， 需要考虑是否继续长期服用华法 林。高质量 RCT 结果表明 ： 持续服用华法林可以降 低血栓复发风险， 但同时增加出血几率并给患者带 来不便。尽管该证据质量高， 但不同价值观和意愿 的患者选择会有不同， 因而指南应把是否继续还是 停止服用华法林列为弱推荐。又如用阿司匹林或对乙酰氨基苯酚治疗水痘 患儿。有低质量观察性研究证据表明阿司匹林与 Reyes 综合征相关 9。因为阿司匹林与对乙酰氨基 酚有相似的解热镇痛效果， 故阿司匹林与 Reyes 综 合征相关的低质量证据并不防碍将对乙酰氨基酚列 为强推荐。 将专家意见作为证据的级别之一令人困惑。有 必要认真评价各类证据， 无论其质量高低。专家临指南制定者如何警醒临床医生注意证据2 质量？例如， 一个按质量从高到极低对证据进行分级 的规范系统是帮助临床医生认识证据质量的好方 法。但其仍有不足 ： 证据质量是渐变而连续的， 任 何分级都难免带有某种程度的主观性， 尽管如此， 证 据分级系统的简便、 透明和适用足以弥补其不足。CJEBM 9 © 2008 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cnEducation and DebatesChin J Evid-based Med 2009, 9(1): 8-11床经验的总结报告、 案例报道和其他非对照临床观 察性研究都应该明确列为极低质量证据。 简单明了地整合了证据质量和推荐强度的分级 系统方便了专家、 患者、 临床医生及政策制定者的使 用 1。对证据质量和推荐强度详尽、 明确的区分标 准有助于指南和推荐的使用更加透明化。尽管很多分级系统在某种程度上都符合这些标 准 1， 但杂乱的分级系统不便于一线医生使用。让 临床医生花时间逐一了解每个不同的系统既费时费 力又不切实际。GRADE 系统已被超过 25 个组织广 泛采纳， 包括 ： 世界卫生组织、 美国内科医师协会、 美国胸科协会、 UpToDate（一个在北美广泛使用的 电子医书， www.uptodate.com） 及 Cochrane 协作网。 GRADE 系统的普及表明其方法学严谨、 使用方便。附表 影响推荐强度的因素证据质量许多高质量随机试验 证明吸入类固醇药物 治疗哮喘的疗效确切阿司匹林用于降低心 肌梗死病死率，且毒 性低、使用方便、成 本低只有个别案例验证了 胸膜剥脱术在气胸治 疗中的实用性华法林治疗心房纤颤 低危患者同时轻度降 低中风几率，但增加 出血风险，带来巨大 不便淋巴瘤老年患者可能 更重视化疗的毒副作 用而非其延寿作用预防短暂缺血性脑卒 中患者中风复发，氯 吡格雷或潘生丁联合 阿司匹林成本高利弊关系不确切价值观和意愿不确 定性或可变性淋巴瘤年轻患者更重 视化疗延寿的作用而 非其毒副作用预防短暂缺血性脑卒 中患者中风复发，阿 司匹林成本低不能确定为合理利 用资源的干预措施弱推荐） 。当明确显示干预措施利大于弊或弊大于 利时， 指南小组将其列为强推荐。当利弊不确定或 无论质量高低的证据均显示利弊相当时， 则视为弱 推荐。 除证据质量外， 其他一些因素也会影响推荐意 见的强弱 （附表） 。 总结要点 对证据质量缺乏考虑可能产生误导性的推荐意见 ； 推 荐绝经后妇女使用激素替代疗法就是一个有说服力的例子。 当高质量证据明确显示干预措施利大于弊或弊大于利时， 列 为强推荐 ； 当利弊关系不确定 （因为证据质量低或利弊相当） 时， 列为弱推荐。各种指南应该让临床医生知道所依据的证 据质量的定义及推荐意见的强弱。 “推荐等级的评估、 制定 与评价” 系统的分级方法提供了一套证据质量与推荐强度 的分级标准， 这套标准明确、 全面、 透明、 实用性强， 已逐渐被 全球各种组织采纳。5GRADE系统如何对证据质量分级？为达到透明和简化的目标， GRADE 系统将证 据质量分为高、 中、 低、 极低 4 级 （框 2） 。一些使用 GRADE 系统的组织甚至把低和极低归为一级。 虽然 基于 RCT 得出的证据一开始被定为高质量， 但我们 对该类证据的信心可能会因为下面 5 个因素而降低 ： 研究的局限性 研究结果不一致 间接证据 结果不精确 报告有偏倚观察性研究 （如队列研究和病例对照研究） 一 开始被归为低质量， 但若某干预措施疗效显著 （如髋 关节置换术治疗严重的髋关节炎） ； 证据显示存在 剂量效应关系 ； 存在各种可能导致疗效显著性降低 的偏倚时， 观察性研究证据的等级将可能提高。陈佩贤， 陈耀龙 译 李幼平 审校参考文献1Atkins D, Eccles M, Flottorp S, et al. Systems for grading the quality of evi