血液系统疾病 第十一章多发性骨髓瘤

作者:周晋单位:哈尔滨医科大学附属第一医院第十一章 多发性骨髓瘤一、概述二、病因和发病机制三、临床表现四、实验室和其他检查五、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断六、治疗七、预后重点难点熟悉了解掌握多发性骨髓瘤的定义，临床表现，诊断与鉴别诊断，治疗多发性骨髓瘤的分类、病理生理和辅助检查，预后多发性骨髓瘤ISS分期，常用的化疗方案，造血干细胞移植内科学（第9版）一、概述浆细胞病（plasma cell dyscrasia）系指克隆性浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病。包括：多发性骨髓瘤、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、浆细胞瘤（包括孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤）、浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、重链病、轻链沉积病、原发性系统性轻链型淀粉样变性、POEMS综合征。内科学（第9版）一、概述多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。特征为：骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），相关器官或组织损伤。常见临床表现为：骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高、感染。病因不明可能因素：遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等。遗传学的不稳定性：是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型。内科学（第9版）二、病因和发病机制（一）骨骼损害（二）贫血（三）肾功能损害（四）高钙血症（五）感染（六）高黏滞综合征（七）出血倾向（八）淀粉样变性（九）神经系统损害（十）髓外浸润内科学（第9版）二、临床表现1.表现：骨痛为常见症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。可发生病理性骨折。2.机制：破骨细胞和成骨细胞活性失衡。内科学（第9版）（一）骨骼损害（二）贫血常见，多为轻、中度贫血，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。二、临床表现内科学（第9版）（三）肾功能损害游离轻链（本周蛋白）沉积在肾小管上皮细胞胞浆内；高血钙；尿酸过多；肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。1.表现：蛋白尿、血尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。2.急性肾衰竭常见原因：脱水、感染、静脉肾盂造影。3.慢性肾衰竭的原因：二、临床表现正常免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。内科学（第9版）（四）高钙血症2.发生机制：溶骨性改变，肾功能不全。（五）感染1.表现：食欲不振、呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等。二、临床表现内科学（第9版）（六）高黏滞综合征血清中M蛋白增多，血液黏滞性高，引起血流缓慢、组织淤血、缺氧。部分病人的M蛋白成分为冷球蛋白，出现雷诺现象。1.表现：头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、视力障碍、充血性心力衰竭、意识障碍甚至昏迷。2.发生机制：二、临床表现1.常见表现：鼻出血、牙龈出血、皮肤紫癜。内科学（第9版）（七）出血倾向凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合；M蛋白可直接影响凝血因子的活性。血小板减少，且M蛋白包在血小板表面，影响血小板的功能。2.发生机制：血管壁因素：高免疫球蛋白血症；淀粉样变性损伤血管壁。二、临床表现少数病人可发生。常见舌体、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻或便秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变、肝肾功能损害等。心肌淀粉样变性可猝死。内科学（第9版）（八）淀粉样变性2.病因：包括骨髓瘤细胞浸润、肿块压迫、高钙血症、高粘滞综合征、淀粉样变性、单克隆轻链和（或）其片段的沉积等。（九）神经系统损害1.表现：肌肉无力、肢体麻木、痛觉迟钝等；严重者可有脊髓压迫。二、临床表现内科学（第9版）3.口腔及呼吸道等软组织2.其他组织：如甲状腺、肾上腺、卵巢、睾丸、肺、皮肤、胸膜、心包、消化道、中枢神经系统。（十）髓外浸润1.肝、脾、淋巴结和肾脏多见：肝脾肿大一般为轻度。二、临床表现多为正常细胞正色素性贫血，红细胞呈缗钱状排列。白细胞总数正常或减少，晚期可见大量浆细胞。血小板计数多正常，有时可减少。（一）血象内科学（第9版）三、实验室和其他检查（二）骨髓骨髓中浆细胞异常增生，大小形态不一，成堆出现，可见14个核仁，可见双核或多核浆细胞。血清中出现M蛋白是本病的突出特点，常用以下方法检测分型：血清蛋白电泳；免疫球蛋白定量；血清总蛋白、白蛋白定量检测；轻链定量，轻链/比值；血清免疫固定电泳；血清游离轻链定量及受累与非受累游离轻链的比值。（三）血M蛋白鉴定内科学（第9版）三、实验室和其他检查尿常规可出现蛋白尿、血尿和管型尿。24小时尿轻链、尿免疫固定电泳检测。约半数病人尿中出现本周蛋白（Bence Jones protein）。本周蛋白即从病人的肾脏排出的轻链，为链或链。（四）尿液检查内科学（第9版）三、实验室和其他检查（五）血液学检查内科学（第9版）三、实验室和其他检查1.血钙、磷、碱性磷酸酶测定2.血清2-微球蛋白3.血清总蛋白、白蛋白4.C-反应蛋白（CRP）和血清乳酸脱氢酶（LDH）5.肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）FISH敏感性好。del（13）、亚二倍体、t（4；14）、del（17p）、t（14；16）、t（14；20）等提示预后差。（六）细胞遗传学内科学（第9版）三、实验室和其他检查（七）影像学检查骨病变X线表现：典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处。病理性骨折。骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。（一）诊断标准内科学（第9版）四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断有症状骨髓瘤（活动性骨髓瘤）需满足以下第1条及第2条，加上第3条中任何1项1.骨髓单克隆浆细胞比例10%和（或）组织活检证明有浆细胞瘤2.血清和（或）尿出现单克隆M蛋白3.骨髓瘤引起的相关表现（1）靶器官损害表现(CRAB)1）C校正血清钙2.75 mmol/La 2）R肾功能损害（肌酐清除率40ml/min 或肌酐177mol/L）3）A贫血（血红蛋白低于正常下限20g/L或100g/L）4）B溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT或PET/CT）显示1处或多处溶骨性病变（一）诊断标准内科学（第9版）四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断注：a 校正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）0.025血清白蛋白浓度（g/L）+1.0（mmol/L）3.骨髓瘤引起的相关表现（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（SLiM）1）S骨髓单克隆浆细胞比例60%2）Li受累/非受累血清游离轻链比100 3）MMRI检查出现1处5mm以上局灶性骨质破坏（一）诊断标准内科学（第9版）四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断无症状性骨髓瘤需满足以下第3条，加上第1条和/或第2条1.血清单克隆M蛋白30g/L或24 h尿轻链0.5g2.骨髓单克隆浆细胞比例10%60%3.无相关器官及组织的损害（无SLiM、CRAB等终末器官损害表现，及淀粉样变性）根据异常增殖的免疫球蛋白类型分为IgG、IgA、IgD、IgM、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型每一种分为型和型（二）分型内科学（第9版）四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断（三）分期按照传统的Durie-Salmon（DS）分期体系和国际分期体系及修订的国际分期体系（R-ISS）分期内科学（第9版）四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断分期分期标准期满足以下所有条件 1.血红蛋白100g/L 2.血清钙2.65mmol/L（11.5mg/dl）3.骨骼X线片：骨骼结构正常或骨型孤立性浆细胞瘤 4.血清骨髓瘤蛋白产生率低：1）IgG50g/L；2）IgA30g/L；3）本周蛋白4g/24h 期不符合和期的所有病人 期满足以下1个或多个条件 1.血红蛋白85g/L 2.血清钙2.65mmol/L（11.5mg/dl）3.骨骼检查中溶骨病变大于3处 4.血清或尿骨髓瘤蛋白产生率高：1)IgG70 g/L；2)IgA50g/L；3）本周蛋白12g/24h亚型A亚型肾功能正常，肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177mol/L（2.0mg/dl）B亚型肾功能不全，肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177mol/L（2.0mg/dl）Durie-Salmon分期体系1.Durie-Salmon分期体系内科学（第9版）四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断Durie-Salmon分期体系2.国际分期体系(ISS)及修订的国际分期体系(R-ISS)分期ISS的标准R-ISS的标准血清2-微球蛋白3.5mg/L，白蛋白35g/LISS期和非细胞遗传学高危同时LDH水平正常介于期和期之间介于R-ISS期和期之间血清2-微球蛋白5.5mg/LISS期同时细胞遗传学高危*或者LDH水平高于正常注：*细胞遗传学高危指间期荧光原位杂交检出del（17p），t（4；14），t（14；16）（四）鉴别诊断内科学（第9版）四、诊断标准、分型、分期与鉴别诊断2.意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。4.AL型淀粉样变性。3.华氏巨球蛋白血症（WM）。1.反应性浆细胞增多症。5.引起骨痛和骨质破坏的疾病。1.对有症状的MM应采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗。（一）治疗原则内科学（第9版）五、治疗2.对适合自体移植的病人，诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物。3.无症状骨髓瘤：暂不推荐治疗。内科学（第9版）五、治疗5.异基因造血干细胞移植：年轻、高危、复发难治病人可考虑。6.支持治疗：骨病、高钙血症、肾功能不全、贫血、感染、凝血/血栓、高黏滞血症等的治疗。2.自体造血干细胞移植：肾功能不全及老年并非移植禁忌证；早期移植无时间生存期更长。4.维持治疗：硼替佐米、来那度胺、沙利度胺单药或联合糖皮质激素。3.巩固治疗：诱导治疗或移植后获最大疗效的病人，可采用原诱导方案短期巩固治疗24个疗程。1.诱导治疗：年龄、体能及共存疾病状况决定病人是否适合造血干细胞移植；移植候选病人诱导治疗不宜长于46个疗程。（二）有症状骨髓瘤的治疗内科学（第9版）六、预后自然病程具有高度异质性。生存期差别较大，中位生存期约34年，有些病人可存活10年以上。影响预后的因素有：年龄；C-反应蛋白水平；血清乳酸脱氢酶水平；骨髓浆细胞浸润程度；肾功能；ISS及R-ISS分期；细胞遗传学异常等。l浆细胞病包括：意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤（包括孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤）、浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、重链病、轻链沉积病、原发性系统性轻链型淀粉样变性、POEMS综合征。l多发性骨髓瘤其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损伤。