临床三叉神经痛发病机制、流行病学分类、诊疗技术、诊疗理念、治疗策略及方法选择

临床三叉神经痛发病机制、流行病学分类、诊疗技术、诊疗理念、治疗策略及方法选择三叉神经痛 (trigeminal neuralgia, TN) 是一种慢性神经病理性疼痛，表现为面部某一区域自发的、电击样或针刺样的阵发性疼痛，是颌面部头痛的常见病因 。三叉神经是由特殊内脏运动神经纤维和一般躯体感觉纤维组成的混合型神经，感觉神经主要 感知面部、口腔及额顶部的感觉，而运动神经主要支配咀嚼肌的运动。三叉神经分为第一支眼神经、 第二支上颌神经、第三支下颌神经见图1。在临床诊疗工作中，TN 常累及上、下颌的牙齿，病人往往首先就诊口腔科，由于诊断、治疗的不规范，常导致牙齿不可逆性的治疗或拔除。同时，随时间的延长，三叉神经疼痛发生频率增加，疼痛时间延长，严重影响病人的生活质量，一部分病人会出现抑郁、焦虑等精神症状，严重者可导致病人自杀。 三叉神经痛的病因和发病机制目前三叉神经痛的病因及发病机制认识尚不一致。原发性TN的病理生理学假说认为，TN 的发病机制是由血管（动脉或静脉）近端压迫脑干附近的三叉神经感觉根引起的（微血管压迫学说）。由于外周施万细胞髓鞘向少突胶质细胞形成的中央髓鞘的转变，神经根进入区被认为是易发生脱髓鞘的脆弱区域。血管压迫可能启动局灶性脱髓鞘和再髓鞘化过程，这个过程可能由微血管缺血损伤介导。这些局部的变化降低受影响神经纤维的兴奋性阈值，并促进向邻近纤维的不适当的突触传播。从而导致来自快速有髓 (A-) 纤维的触觉信号可以 直接激活缓慢的伤害性 (A-) 纤维，引起 TN 的高频发作。几秒钟后，这些重复性放电会自动消失， 然后是一段短暂的不活动期，称为“不应期”，在这段时间内，触发动作不会引起疼痛。钠离子通道阻滞剂在 TN 中 的显著临床效果表明电压门控钠离子通道的异常表 达亦是经典型和特发性 TN 的重要病理生理变化。钠离子通道相关的 Nav1.7、Nav1.3 和 Nav1.8 等在 TN 中异常表达，这可能与动作电位的 快速激活、失活以及维持有关。触觉 A- 纤维的 过度长时间敏感性可能导致背角 V 层和三叉神经核 团的二级相关的神经元的高敏感性。而这些二级相 关神经元可接收来自触觉 (A-) 和疼痛感受（A- 和 C）纤维的会聚信息从而导致其敏感性提高，从而提高其对皮肤刺激的疼痛感知。在原发性及特发性 TN 中，伴有持续性疼痛 TN 与单纯阵发性疼痛的 TN 在病理生理学上是不同的。伴随有持续性疼痛的 TN 是阵发性疼痛的重复发作，伴 随有持续性疼痛的TN 一般在阵发性疼痛发作时或发作之前就已经发生。与阵发性 TN 相比，伴有持续性疼痛的 TN 在女性常见，且有更明显的感觉异常。三叉神经损伤性感觉障碍往往与 异常的伤害性眨眼反射及疼痛相关诱发电位有关，这表明过度激活中枢感觉传导是引起持续面部疼 痛的潜在机制。三叉神经痛流行病学分类TN 的终生患病率为 0.16%0.3%，而年发病 率为 429/10 万人。女性发病率高于男性（女 : 男 比率为 3:2），发病率随年龄增长而增加，平均发病年龄为 5357 岁，成人发病年龄常见为 2493 岁。 根据发病的原因，TN 可分为经典型（原发性）、继发性及特发性。经典型（原发性）是最常见的 类型，占全部病例的 75%。在MR检查还是在手术时，当发现三叉神经血管压迫并伴有疼痛同侧的形态学改变时，即可诊断为经典型，而单纯三叉神经接触而无形态学改变的常见神经影像学表现 不支持此诊断。在症状侧经典型 TN 与神经血管压迫并伴有形态学 改变（扭曲、萎缩）有关，而在无症状侧这些形态 学改变很少见。继发性往往可归因于一种可明确的潜在神经疾病（三叉神经血管 压迫除外），多为已知可引起 TN 的桥小脑角肿瘤、动静脉畸形及多发性硬化等疾病，其改变三叉神经根进入区或以其他方式压迫颅外神经。有 2% 的多发性硬化症病人有与经典型 TN 相似的症状。而当无法找到 TN 的明显原因时，即可诊断为特发性类型，占病例的10%。根据发作间期是否存在持续疼痛、特发性和经 典性 TN 可进一步细分为亚类。伴有持续疼痛的 TN 发生在 14%50% 的病人中。 伴有持续性疼痛TN与单纯阵发性疼痛TN在病理生理学上是不同的，且伴有持续性疼痛TN的治疗效果不佳因此临床上有必要区分这两种亚型 。经典型TN和继发性TN的临床特征相似，但继发性TN病人通常更年轻，更可能出现面部感觉丧失，更容易出现双侧疼痛。由于三叉神经痛的 三种形式在临床上可能不易识别，建议在最初诊断时进行磁共振成像 (MRI)，以排除多发性硬化症和 桥小脑肿块。TN诊断标准及诊断考量因素TN诊断标准为：反复发作的单侧 面部疼痛，部位局限于三叉神经分布的区域；疼痛具有以下所有特点：持续时间从 1 秒至 2 分钟；严重强度的疼痛；伴有电击、枪击、刺伤或尖锐刺 激样疼痛；由三叉神经分布区域内的无害刺激诱发。触发性阵发性疼痛是三叉神经痛特有的症状，这种症状可能是三叉神经痛的病理特征。 三叉神经痛多由日常生活中常见的无痛性接触引发，而这些触发因素，如餐巾接触上唇、甚至微风吹过面部敏感区域，均可诱发疼痛，且疼痛的位 置并不一定与激痛点一致。临床上常见下唇及周围的刺激可能会诱发太阳穴疼痛，或者鼻子外侧接触可导致前额或上唇周围的电击性疼痛。目前因没有明确的实验室检测指标，TN 的诊断主要基于病史。病史采集应特别注意可能导致误诊因素，如疼痛症状、原因、牙源性疼痛和相关的自主神经症状。收集病史应特别关注疼痛的开始时间：如果疼痛先于或同步同侧三叉神经分布的带状疱疹皮疹引起的疼痛，则应考虑急性带状疱疹 引起的疼痛性三叉神经病变。侵入性牙科操作或骨折等创伤可引起三叉神经区域的疼痛，诊断为创 伤后疼痛性三叉神经病变更为合理。 创伤后三叉神经病变中的疼痛可与短暂、强烈触发痛TN的疼痛程度相当，但前者通常存在明确的感觉异常及与受损的周围神经相对应的感觉功能丧失。采集病史时疼痛的位置也很重要，定位明确的或弥漫性牙齿疼痛应由口腔科医师进行评估。如牙裂的牙齿可能会在咀嚼硬食物引起 TN 样疼痛。而对于双侧颞下颌区的持续性疼痛，应考虑紧张型头痛、 颞下颌关节紊乱和特发性持续性面部疼痛。如果短 暂、剧烈刺痛仅限于头皮或枕部，则应考虑诊断为 枕神经痛、原发性刺痛性头痛和阵发性偏头痛。舌咽神经痛多位于舌背、软腭和咽部，中间神经痛位 于耳深处。最后，病史采集时病人的伴随症状亦很重要，如每次疼痛发作都伴有自主神经症状，如结膜充血、瞳孔缩小或流泪，短暂单侧神经痛样头痛 发作伴结膜充血和流泪、短暂单侧神经痛样头痛发 作伴头面部自主神经症状或阵发性偏头痛是重要的鉴别诊断 三叉神经痛治疗策略  药物治疗目前，抗惊厥药物卡马西平和奥卡西平被认为是控制三叉神经痛病人阵发性疼痛的首选治疗方法。临床应用效果显示在 90% 的病人中这些药物可明显控制疼痛，可取得良好的治疗效果。其机制主要是药物可阻断电压门控钠离子通道，从而稳定过度 兴奋的神经元膜并抑制竞争性放电。卡马西平和 奥卡西平可以减少电击样发作的高频放电，但这些 药物对持续性疼痛的作用通常是有限的。此外抗惊厥药物（钠离子通道阻滞剂）治疗往往伴有多种并发症，包括头晕、复视、共济失调以及氨基转 移酶升高，其中一种或多种并发症可导致23%病人退出治疗。与卡马西平相比，奥卡西平的不良反应更少，药物相互作用更小，病人的耐受度更 高，奥卡西平愈来愈受到病人的选择。加巴喷丁、普瑞巴林和抗抑郁药在治疗以持续疼痛为特征的神经病变 面有效，可与奥卡西平或卡马西平等钠离子通道阻滞剂联合应用于临床。普瑞巴林和加巴喷丁的作用机制相同，主要是通过抑制中枢神经系统电压依赖 性钙通道的亚基2蛋白，减少钙离子内流，减少兴奋性递质的释放，使过度兴奋的神经元恢复正常状态。加巴喷丁对三叉神经痛的疗效略逊于卡马西平和奥卡西平，但不良事件发 生率低，可尝试作为单一疗法或附加疗法应用于三 叉神经痛的治疗。同时当药物虽然有效，但由于服用足量的药物可引起严重不良反应时，也应考虑进行手术。从临床的角度来看，可首先尝试应用卡马西平和奥卡西平进行治疗 TN。此外，联合卡马西平或奥卡西平与拉莫三嗪、巴氯芬、普瑞巴林或加巴喷丁的附加治疗亦可使 TN 病人获得良好的疗效。因此，在临床上卡马西平或奥卡西平因不良反应不能达到全剂量服用时，应考虑联合治疗。如果一个疗程药物治疗无效或伴有不可接受的药物不良反应，可以考虑三叉神经手术。手术治疗（1）微血管减压术：目前，微血管减压术已 成为大多数三叉神经痛病人（药物治疗无效）的首 选外科治疗方法。该手术需要开颅及后颅窝探查， 确定受影响的三叉神经和识别压迫三叉神经根的血管，必要时将其从神经下方移到神经上方，并通常插入一小块海绵，使搏动动脉与神经根分离。与其他外科手术相比，微血管减压术可获得更长的无疼痛持续时间。微血管减压是治疗经 典三叉神经痛最有效的手术干预。术后 12 年，68%88%病人疼痛缓解，61%80%病人在 45 年时疼痛缓解。与手术相关的平均死亡率为0.3%，脑脊液漏发生率为 2.0%，脑干梗死或血 管瘤发生率为 0.6%，脑膜炎发生率为 0.4%，2.9% 的病人面部三叉神经感觉部分或全部丧失。近年来，显微血管减压术、内镜下血管减压术等微创技术在临床逐步推广使用。显微镜难以观察责任动脉时，神经内镜可以清楚显示三叉神经根部解剖情况，明确责任动脉。神经内镜可提供更多的观察角度，辅助显微血管减压术治原发性 三叉神经痛的效果良好。 （2） 立体定向放射治疗：立体定向放射外科 （“伽玛刀”）治疗需要在三叉神经根进入桥脑之前准确识其位置并采用辐射束进行精准的照射，可损伤三叉神经根从而起到治疗的目的，避免损坏桥脑。伽玛刀立体定向放射外科术需要 68 周的时间缓解疼痛作用，24%71% 的病人报告在术 后 12 年仍有持续疼痛缓解，33%56% 的病人 在术后 45 年可持续缓解疼痛。（3） 经皮微创介入治疗：经皮射频热凝术、球 囊压迫术等技术可对梅克尔 (Meckel) 腔中的三叉神 经节或颅神经节的现有分支产生损伤或撕脱。射频热凝术优先损伤小直径疼痛纤维，为防止传入神经阻滞引起角膜炎，术中要避免损伤三叉神经的第一分支眼神经。球囊压迫优先损伤大的有髓神经纤维。这些治疗方法可立即缓解疼痛，球囊压迫术后三叉神经感觉缺失通常是短暂的，但射频热凝后感觉丧失更严重，持续时间更长。 （4） 经皮射频热凝术：射频热凝术的原理是局部射 频加热到 7075可导致三叉神经中传导痛觉的无髓纤维（A 和 C 类纤维）变性，而主导传导触觉 的有髓粗纤维可耐受高温不发生变性，因此局部控制温度可以有选择的破坏痛觉纤维，从而缓解或消 除疼痛，达到治疗的目的。 （5）经皮球囊压迫术：该技术采用介入微创的方法 可选择性导致中、大型有髓鞘痛觉神经纤维的损伤， 而有髓鞘和无髓鞘神经纤维免受损伤，可有效切断三叉神经传导通路，从而明显缓解疼痛。球囊压迫时间对疼痛控制及并发症产生有很大影响。  （6）其他治疗：三氧注射治疗、富血小板血浆 (platelet rich plasma, PRP) 注射、 等离子治疗。三氧是一种强氧化剂，具有较好的抗炎、杀菌和镇痛等作用。三氧注射 (ozone therapy, OT) 对于难治性三叉神经痛的治疗安全有效，一般采取传统 Hartel 或改良 Hartel 前入路，在CT引导下将三氧气体注入病人梅克尔 (Meckel) 腔内，通过抗炎和修 复 Meckel 腔内的神经纤维而达到镇痛的目的。三氧注射具有疗效好、创伤小、并发症少等优点。对于需要保留面部正常感觉和肌肉功能的病人尤其适用