药监系统官方培训1.体外诊断试剂注册申报资料要求及常见问题

体外诊断试剂注册申报资料要求常见问题2019年7月北京一、共性问题二、注册申报技术审评中总结常见问题、日常咨询和培训问题问题来源不包含 1）临床试验2）登记事项、简单变更事项3）延续授课范围技术要求5%注册检验8%注册单元划分10%分析性能评估25%说明书标签12%变更22%主要原材料与生产工艺18%共性问题1.确定注册单元-依据：体外诊断试剂注册管理办法医疗器械注册单元划分指导原则-2017常见错误：1.所有组分可作为单一试剂2.联检项目随意组合1.确定注册单元生化检测试剂 化学发光（预期用途：用于激发化学发光反应）核酸提取试剂凝血相关检测 CaCl2（预期用途：用于测定活化的部分凝血活酶时间（APTT）或内源性凝血途径因子）抗体试剂 Ki-67抗体（预期用途：细胞中Ki-67抗原的定性检测）杂交探针质控品、校准品1.确定注册单元肿瘤标记物联检药物代谢酶联检病原体联检牢记：协同辅助诊断意义高危、低危联检2.确定申报试剂类别依据：体外诊断试剂注册管理办法第十七二十条体外诊断试剂分类子目录食药监械管2013242号体外诊断试剂注册管理办法修正案-2017总局关于过敏原类、流式细胞仪配套用、免疫组化和原位杂交类体外诊断试剂产品属性及类别调整的通告-2017新研制产品分类途径：同三类申报关注：类别调整分类界定3.规范产品名称5号令第二十一条一般：被测物+用途+方法特殊：被测物用用适应症或其他替代名称表示可参考相关“分类子目录”国家标准及行业标准3.规范产品名称-常见问题通用名称：乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂（PCR法）-不应体现定性/定量HPV分型检测试剂（PCR法）-待测物应尽量使用中文血糖快速检测试剂（*法）-不应有描述性语言大麻检测试剂盒（胶体金法）-被测物“大麻”表述不规范，应为四氢大麻酚酸关于英文名称：境内无英文名称境外与原文一致4.充分利用注册技术审查指导原则病原体肿瘤其他 核酸（HIV、HBV、HCV、HPV、流感、结核、肠道病毒、结核耐药）免疫（肿瘤标志物）流式细胞仪配套用 药物滥用 基因（肿瘤个体化治疗相关基因、EGFR）过敏原特异性IgE 人红细胞反定型 ABO、RhD血型 抗人球蛋白 ER、PR 核酸分型（HBV、HCV、HPV）免疫（流感病毒抗原、病原体特异性IgM检 HER-2测、Torch抗体及IgG亲合力、结核特异性免疫反应、HP抗原抗体）染色体非整倍体4.充分利用注册技术审查指导原则是监管机构对政策和技术问题的现行理解指导申请人的产品研究和注册申报指导和规范技术审评指导性文件，不具有强制法律效力4.充分利用注册技术审查指导原则Q:A:1.指导原则发布后产品未符合指导原则要求怎么处理？注册人可依据指导原则的要求对有证产品进行完善，设计变更的应申请许可事项变更。2.指导原则未发布 前，是否需要满足征求意见稿的要求？注册申报不含临床试验部分.准备资料，提交申报产品注册证明性文件综述申请表主要原材料生产工艺、分析性能 阳性判断值、反应体系评估参考区间 三类共16项资料 二类共14项资料生产及自检记录稳定性研究临床评价产品注册检验报告风险分析 产品技术要求体外诊断试剂注册申报资料要求（2014年第44号）产品说明书 标签样稿符合性声明准备资料，提交申报第1章地区性监管信息第2章申报产品综述资料第3章非临床研究资料第4章临床研究资料第5章说明书、标签第6B章申报产品的质量管理体系信息医疗器械注册申请电子提交技术指南（试行）准备资料，提交申报2019年6月24日，线上电子申报，无需提交纸质资料。（仍可以选择线下途径进行纸质版注册申报资料的提交。）2019年10月31日前，纸质资料提交按照现行医疗器械、体外诊断试剂注册申报资料要求进行。2019年11月1日起，纸质资料提交应当按照医疗器械注册申请电子提交技术指南（试行）的要求，与电子申报目录形式一致。关于实施医疗器械注册电子申报的公告（2019年第46号）准备资料，提交申报2019年6月24日，线上电子申报，无需提交纸质资料。（仍可以选择线下途径进行纸质版注册申报资料的提交，无论采用哪种形式提交纸质资料，均需按照医疗器械注册申请电子提交技术指南（试行）要求同时准备电子资料，由受理窗口工作人员进行电子资料导入，生成可供技术审评使用的电子文档。）2019年10月31日前，纸质资料提交按照现行医疗器械、体外诊断试剂注册申报资料要求进行。（2014年第44号）2019年11月1日起，纸质资料提交应当按照医疗器械注册申请电子提交技术指南（试行）的要求，与电子申报目录形式一致。关于实施医疗器械注册电子申报的公告（2019年第46号）1.证明性文件营业执照副上市证明文件组织机构代码证（复印件）企业资格证明文件本（复印件）进口产品境内产品创新医疗器械特别审批申请审查通知单（创新产品）委托协议及 不作为医疗器械管理的代理人委托书、承诺书、营业执照副本或机构登记证明受托企业生产许可证（创新产品）证明文件及上市销售证明常见问题：境外产品原文名称不一致-应出具声明进口产品OEM关系不明确-应提交协议1.证明性文件上市证明：申请人注册地或者生产地址所在国家（地区）原产国未将该产品作为医疗器械管理的，申请人需要提供相关证明文件，包括注册地或者生产地址所在国家（地区）准许该产品上市销售的证明文件。委托协议及证明文件的有效期受托企业生产许可证（证明文件中产品名称、包装规格、预期用途等应与申报产品相符创新产品）2.综述资料常见问题：临床背景内容不足；产品预期 用途、临床背景、相关方法 技术原理、原材料、生产工艺、质控校准产品描述简单；用途产品描述 溯源生物安全性内容缺失，如人源材料；人源材料、牛羊源性、其他动物源及微生委托协议及生物安全性说明物来源、病毒灭活措施及证明文件受托企业生主要研究结果的总结和评价 主要研究结果总结、产品评价其他内容无相关上市产品比较。产许可证（创新产品）同类产品上市情况、技术方法及临床应用、与同类产品异同、新产品相关文献其他3.主要原材料要求：主要原材料的选择、制备及质量标准质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程校准品的溯源性文件（具体的溯源过程）3.主要原材料Q1:主要原材料的范围（什么是主要原材料）A:依据产品自身特性界定，一般核酸类产品引物、探针、酶、dNTP等为主要原材料；免疫类产品抗原、抗体为主要原材料，产品生产过程中所需的分析纯的化学试剂应不作为主要原材料。3.主要原材料A:供应商应明确并固定，由申请人确定外购原材料的质量标准，对外购原材料进行检验。Q2:关于主要原材料外购相关问题可以选择多个供应商，但须明确不同供应商提供的主要原材料在生产过程中的组合情况，并针对每种情况分别提供性能评估、注册检测、临床研究等所有相关资料。3.主要原材料Q3:主要原材料研究资料中物料的纯度等数据是否可以认可供应商的COA？是否可以仅做功能验证？A:建议对关键原料进行全面质量控制，不建议仅做功能性试验的要求。3.主要原材料 常见问题：校准品溯源资料参考物质企业一级参考品常见问题：缺少过程数据；企业二级参考品定值方法的不合理；无国际参考品/国家校准品池参考品的情况。校准品3.主要原材料可参照国家标准GB/T21415 体外诊断医疗器械生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性。常见问题：校准品溯源资料参考物质企业一级参考品对于新研制的产品，没有国家标准品，生产企业应建立适用于自身产品的溯源程序。校准品的溯源过程应对在溯源传递过程中所有引入的不确定度进行分析。企业二级参考品校准品池校准品3.主要原材料可参照国家标准GB/T21415 体外诊断医疗器械生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性。常见问题：校准品溯源资料参考物质企业一级参考品对于新研制的产品，没有国家标准品，生产企业应建立适用于自身产品的溯源程序。校准品的溯源过程应对在溯源传递过程中所有引入的不确定度进行分析。企业二级参考品校准品池校准品3.主要原材料 关于企业参考品设置考虑涵盖：所有被测物/被测位点/基因型；灵敏度、准确度、精密度、特异性指标需求；基质尽可能与临床样本一致；尽可能使用临床来源的目标物。3.主要原材料 Q4:关于病原体核酸PCR试剂内标相关问题A:参照相关产品的指导原则，原则上应对每管PCR反应体系设置内标要求，内标可为竞争性或非竞争性，具体情况依据产品进行设计。3.主要原材料 Q5:关于病原体核酸A:对于病原体核酸PCR试剂质控品的水平设置、原料、基质、覆盖型别、参与提取等相关问题，应参考具体品种指导原则中对质控品的详细规定。PCR试剂质控品的问题3.主要原材料 Q5:关于病原体核酸A:对于病原体核酸PCR试剂质控品的水平设置、原料、基质、覆盖型别、参与提取等相关问题，应参考具体品种指导原则中对质控品的详细规定。PCR试剂质控品的问题3.主要原材料 Q6:关于企业参考品设置多位点多型别基因检测产品，需要针对每个检测位点、检测型别分别设置阳性参考品，所有检测位点、检测型别可考虑共用一套阴性参考品；每个检测位点、检测型别均需设置灵敏度参考品；灵敏度参考品应至少设置弱阳性、临界阳性、阴性等3-4个浓度水平。具体要求可参照相应产品指导原则。A:企参基质及检测靶物质应和临床一致，如果此基质或检测靶物质较难获得，个别项目可使用替代基质或检测靶物质，需详细说明不易获得的原因，同时此参考品应经充分研究验证，以避免企业参考品的不规范给产品质量带来影响。【反检 应验 体方 系法 缺】少中 部，分设 研置 究的 资4.生产工艺及反应体系的研究资料反应体系包括：主要生产工艺包括:样本采集及处理；样本要求；样本用量；试剂用量；反应条件；校准方法（如有）；质控方法等。工作液的配制、分装和冻干；固相载体的包被和组装；支持资料料显色/发光系统等的描述及确定依据等。5.分析性能评估灵敏度依据产品设定项目指标特异性 定性、定量、临床性能要求精密度准确性研究过程资料线性范围或检测范围等方法学比对样本相容性 通过试验确定指标要求，如灵敏度说明书和产品技术要求的依据各项分析性能的确定方法及依据5.分析性能评估 验证资料or研究资料如灵敏度（定性）：研究：系列参考品分别重复检测，选择95%阳性检出的最低浓度/稀释度参考品作为检出限。验证：选择检出限浓度样本进行验证。5.分析性能评估 常见问题：性能评估结论与资料前后的一致性-支持说明书声称-支持产品技术要求-支持临床试验 批次问题 核酸提取性能研究5.分析性能评估 Q1:关于分析性能评估A:如包括不同适用机型，需要提交多批产品在所有机型上进行性能指标评估的试验资料。对于扩增仪、酶标适用机型仪，可选取代表机型进行分析性能评估，产品说明书中应规定扩增仪的扩增程序或酶标仪的波长。5.分析性能评估 Q2:关于分析性能研A:如准确度、灵敏度、特异性等具体指标的研究方法应依据产品特性，参照相应指导原则及EP文件等建立适当的方法进行研究。如产品准确度研究可考虑加样回收、偏差和方法学比对等方法。究具体指标的方法5.分析性能评估 Q3:关于涵盖不同样A:分析性能评估资料应对所有产品适用的样本类型进行研究，考察不同样本之间性能的异同。本类型的验证6.阳性判断值或参考区间确定资料确定参考值采用的样本来源参考值确定的方法详细试验资料及总结常见问题：参考值的确立和验证采用文献或参考其他产品确定参考值的情况6.阳性判断值或参考区间确定资料 Q1:关于阳性判断值或参考区间研究资料要求A:研究资料应包括制定及验证过程，制定过程应根据统计学原理计算出制定阳性判断值所需样本量，并根据ROC曲线等统计学方法计算得出结果。制定完成后应选取具有统计学意义的样本量对阳性判断值或参考区间进行验证。6.阳性判断值或参考区间确定资料 Q2:关于研究人群选A:应选择涵盖试剂预期择问题用途范围的足够数量的临床样本进行研究，力求阳性判断值设定准确合理。校准品和质控品不需要提交阳性判断值或参考区间确定资料。7.稳定性 至少3批、在实际储存条件下、有效期后的稳定性。货架效期 开瓶（如需要）/复溶/多次冻融等稳定性的研