医学免疫学课件9 T B淋巴细胞介导的细胞免疫应答

第十二章第十二章T淋巴细胞介导的细胞淋巴细胞介导的细胞免疫应答免疫应答1 1T细胞特异性细胞特异性识别识别抗原阶段抗原阶段T细胞细胞活化、增殖和分化活化、增殖和分化阶段阶段效应性效应性T细胞的产生及细胞的产生及效应效应阶段阶段 细胞免疫应答细胞免疫应答分为三个阶段分为三个阶段2 2初始初始初始初始T T细胞的刺激细胞的刺激细胞的刺激细胞的刺激T T细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖 效应细胞发挥效应效应细胞发挥效应效应细胞发挥效应效应细胞发挥效应识别启动阶段识别启动阶段识别启动阶段识别启动阶段效应阶段效应阶段效应阶段效应阶段增殖和分化阶段增殖和分化阶段增殖和分化阶段增殖和分化阶段APCAPC捕获、处理捕获、处理捕获、处理捕获、处理和递呈抗原和递呈抗原和递呈抗原和递呈抗原效应细胞和效应分效应细胞和效应分效应细胞和效应分效应细胞和效应分子清除抗原性异物子清除抗原性异物子清除抗原性异物子清除抗原性异物效应细胞消失、记效应细胞消失、记效应细胞消失、记效应细胞消失、记忆细胞存留忆细胞存留忆细胞存留忆细胞存留淋巴细胞特异性淋巴细胞特异性淋巴细胞特异性淋巴细胞特异性识别抗原识别抗原识别抗原识别抗原淋巴细胞识别抗原后淋巴细胞识别抗原后淋巴细胞识别抗原后淋巴细胞识别抗原后传递活化信号，自身传递活化信号，自身传递活化信号，自身传递活化信号，自身发生活化、增殖和分发生活化、增殖和分发生活化、增殖和分发生活化、增殖和分化为效应细胞化为效应细胞化为效应细胞化为效应细胞细胞免疫应答过程细胞免疫应答过程3 3第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别4 4T细胞的识别特点细胞的识别特点识别识别即即T T细胞表面的细胞表面的TCR与与APC表面的抗原肽表面的抗原肽-MHC分分子复合物特异性结合的过程子复合物特异性结合的过程双识别双识别 即即TCRTCR识别具有双重特异性，既识别抗原肽表识别具有双重特异性，既识别抗原肽表位，也识别自身位，也识别自身MHCMHC分子多态性部位分子多态性部位链可变区的链可变区的CDR1CDR1和和CDR2CDR2结构域识别并结合结构域识别并结合MHCMHC分子和分子和抗原肽的两端；抗原肽的两端；CDR3CDR3结构域识别并结合位于抗原肽中结构域识别并结合位于抗原肽中央的央的T T细胞表位细胞表位5 56 67 7MHC限制性限制性TCR在特异性识别在特异性识别APC所提呈的抗所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的抗原多肽形成复合物的MHC分子。分子。8 8一、一、APC向向T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程外源性抗原外源性抗原-MHC类分子复合物提呈类分子复合物提呈 给给CD4+T细胞识别；细胞识别；内源性抗原内源性抗原-MHC类分子复合物提呈类分子复合物提呈 给给CD8+T细胞识别。细胞识别。9 91010外源性抗原递呈途径11111212内源性抗原递呈途径1313内源性和外源性抗原提呈途径的比较内源性和外源性抗原提呈途径的比较特特 点点 内源性途径内源性途径 外源性途径外源性途径递呈分子递呈分子 MHC-I MHC-II应答的应答的T细胞细胞 CD8T细胞细胞 CD4T细胞细胞抗原来源抗原来源 内源合成内源合成 外源摄入外源摄入抗原肽产生部位抗原肽产生部位 蛋白酶体蛋白酶体 内体内体伴随蛋白伴随蛋白 钙联素、钙联素、TAP、tapasin 钙联素、钙联素、Ii链链递呈细胞递呈细胞 所有有核细胞所有有核细胞 专职专职APC1414二、二、APC与与T细胞的相互作用细胞的相互作用（一）一）T细胞与细胞与APC的非特异结合的非特异结合（二）（二）T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合1515（一）一）T细胞与细胞与APC的非特异结合的非特异结合T细胞利用表面的黏附分子（细胞利用表面的黏附分子（LFA-1、CD2）与与APC表面相应配体（表面相应配体（ICAM-1、LFA-3）结）结合，促进和增强合，促进和增强T细胞表面细胞表面TCR特异性识别和特异性识别和结合抗原肽的能力，结合抗原肽的能力，这种结合是可逆而短暂的。这种结合是可逆而短暂的。1616（二）二）T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合TCR识别特异性抗原肽识别特异性抗原肽-MHC分子复合物；分子复合物；CD3分子传递特异性抗原刺激信号；分子传递特异性抗原刺激信号；CD4和和CD8分子分别识别和结合分子分别识别和结合MHC类分子类分子和和MHC类分子，增强类分子，增强TCR与与抗原肽抗原肽-MHC分子分子复合物结合的亲和力；复合物结合的亲和力；协同刺激分子受配体的结合，有助于维持和加协同刺激分子受配体的结合，有助于维持和加强强T细胞与细胞与APC的直接接触，并为的直接接触，并为T细胞激活进细胞激活进一步提供协同刺激信号。一步提供协同刺激信号。1717 抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽 TCRTCRHLA-IHLA-I CD8CD8 HLA-II HLA-II CD4CD4 TCRTCR CD4CD4和和和和CD8CD8与与与与MHCMHC分子之间的相互作用，为活化的分子之间的相互作用，为活化的分子之间的相互作用，为活化的分子之间的相互作用，为活化的共受体共受体共受体共受体，增强增强增强增强TCRTCR与特异性抗原肽与特异性抗原肽与特异性抗原肽与特异性抗原肽-MHC-MHC分子复合物结合的分子复合物结合的分子复合物结合的分子复合物结合的亲和力亲和力亲和力亲和力，使使使使T T细胞对抗原应答的细胞对抗原应答的细胞对抗原应答的细胞对抗原应答的敏感性增强敏感性增强敏感性增强敏感性增强。1818T T细胞和细胞和细胞和细胞和APCAPC表面共刺激分子的结合表面共刺激分子的结合表面共刺激分子的结合表面共刺激分子的结合 分子对的结合有助于维持、加强分子对的结合有助于维持、加强分子对的结合有助于维持、加强分子对的结合有助于维持、加强APCAPC与与与与T T细胞的直接接触，并细胞的直接接触，并细胞的直接接触，并细胞的直接接触，并为为为为T T细胞激活提供共刺激信号（第二信号）。细胞激活提供共刺激信号（第二信号）。细胞激活提供共刺激信号（第二信号）。细胞激活提供共刺激信号（第二信号）。1919免疫突触免疫突触概念：概念：在在T细胞和细胞和APCAPC表面独特的区域上，表面独特的区域上，中央聚集着一组中央聚集着一组TCRTCR，周围是一圈黏附分，周围是一圈黏附分子的独特结构。子的独特结构。功能：功能：增强增强TCRTCR与抗原肽与抗原肽-MHC-MHC复合物相互复合物相互作用的亲和力和促进作用的亲和力和促进T T细胞信号分子转导。细胞信号分子转导。2020免疫突触免疫突触21212222第二节第二节 T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化2323T细胞活化的细胞活化的第一信号第一信号：TCR特异性识别结合特异性识别结合在在MHC分子槽中的抗原肽；分子槽中的抗原肽；T细胞活化的细胞活化的第二信号第二信号：协同刺激信号：协同刺激信号（CD28/B7）；）；细胞因子细胞因子促进促进T细胞充分活化：细胞充分活化：IL-1、IL-2、IL-12等。等。一、一、T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子2424抗原刺激信号抗原刺激信号协同刺激信号协同刺激信号252526262727二、二、T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径TCR受体交联受体交联激活蛋白酪氨酸激酶：激活蛋白酪氨酸激酶：p56Lck、p59fyn、ZAP-70激酶活化的级联反应：激酶活化的级联反应：PLC-活化途径活化途径 MAP激酶活化途径激酶活化途径转录因子活化转录因子活化相关基因转录相关基因转录282829293030三、三、T细胞活化信号涉及的靶基因细胞活化信号涉及的靶基因细胞因子基因：细胞因子基因：IL-2细胞因子受体基因细胞因子受体基因细胞原细胞原癌癌基因基因黏附分子基因黏附分子基因MHC31313232四、抗原特异性四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化多种细胞因子如多种细胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IFN-等参与等参与T细胞增殖和分化过程，细胞增殖和分化过程，其中最重要的是其中最重要的是IL-2。3333 CD4+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化Th0细胞细胞Th1细胞细胞Th2细胞细胞TregsTh17细胞细胞记忆性记忆性T细胞细胞IL-12 IFN-IL-4IL-1 IL-6 IL-23343435353636 CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化CD8+T细胞增殖分化为细胞毒性细胞增殖分化为细胞毒性T细胞细胞（CTL）和记忆性）和记忆性T细胞。细胞。3737初始初始CD8+T细胞的激活方式细胞的激活方式Th细胞非依赖性的：高表达协同刺激分子的病细胞非依赖性的：高表达协同刺激分子的病毒感染毒感染DC，直接刺激，直接刺激CD8+T细胞产生细胞产生IL-2，诱，诱导导CD8+T细胞自身增殖并细胞自身增殖并分化为分化为CTL。Th细胞依赖性的：一般低表达或不表达协同刺细胞依赖性的：一般低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞激分子的靶细胞，不能有效激活初始不能有效激活初始CD8+T细细胞，而需要胞，而需要APC和和CD4+T细胞的辅助。细胞的辅助。3838Th细胞非依赖型APCCTLTh2Th1IL-2RIL-2病毒感染病毒感染DC高表高表达共刺激分子，直达共刺激分子，直接刺激接刺激CD8+T细胞细胞分泌分泌IL-2，促使其，促使其自身增殖并分化为自身增殖并分化为有功能的有功能的CTL3939第三节第三节 T细胞的效应功能细胞的效应功能4040一、一、Th细胞的效应功能细胞的效应功能（一）一）Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性（二）（二）Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性 （三）（三）Th17细胞的生物学活性细胞的生物学活性4141（一）一）Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性Th1细胞对细胞对巨噬细胞巨噬细胞的作用的作用激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：产生产生IFN-等；等；CD40L-CD40结合；结合；诱生并募集巨噬细胞诱生并募集巨噬细胞：产生产生IL-3和和GM-CSF；产生产生TNF-、LT和和MCP-1等。等。Th1细胞对细胞对淋巴细胞淋巴细胞的作用的作用产生产生IL-2等等，促进，促进Th1、Th2、CTL和和NK细胞细胞等活等活化和增殖，从而放大免疫效应；化和增殖，从而放大免疫效应；分泌分泌IFN-促使促使B细胞产生具有调理作用的抗体，细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强巨噬细胞的吞噬作用。进一步增强巨噬细胞的吞噬作用。Th1细胞对细胞对中性粒细胞中性粒细胞的作用的作用产生产生淋巴毒素和淋巴毒素和TNF-，活化中性粒细胞，活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。促进其杀伤病原体。42424343（二）（二）Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性1.1.辅助体液免疫应答辅助体液免疫应答产生产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等促等促进进B细胞增殖分化为浆细胞产生抗体。细胞增殖分化为浆细胞产生抗体。2.2.参与超敏反应性炎症参与超敏反应性炎症分泌分泌细胞因子细胞因子激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。寄生虫感染。4444（三）（三）Th17细胞的生物学活性细胞的生物学活性1.1.参与炎症反应、感染性疾病以及自身免疫性疾病的发生参与炎症反应、感染性疾病以及自身免疫性疾病的发生IL-17刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子泌多种细胞因子分泌分泌IL-8、MCP-1等，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞；等，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞；分泌分泌G-CSF、GM-CSF等，活化中性粒细胞和单核细胞，等，活化中性粒细胞和单核细胞，并刺激骨髓造血；并刺激骨髓造血；分泌分泌IL-