石大儿科学课件08染色体病和遗传性代谢病

染色体病和遗传代谢病染色体病和遗传代谢病常见的染色体疾病常见的染色体疾病常染色体病常染色体病1-221-22号染色体畸变号染色体畸变常见常见21-21-三体、三体、18-18-三体、三体、13-13-三体三体性染色体病性染色体病占染色体病总数的占染色体病总数的1/31/3X X和和Y Y染色体的缺如或增多染色体的缺如或增多TurnerTurner综合征，综合征，KlinefelterKlinefelter综合征等综合征等2121三体综合征三体综合征(先天愚型先天愚型)Trisomy 21 Syndrome(Downs Syndrome)21-21-三体综合征的原因三体综合征的原因 环境因素影响配子的减数分裂环境因素影响配子的减数分裂 (放射线、病毒感染、化学因素放射线、病毒感染、化学因素)高龄产妇高龄产妇 遗传因素；如染色体易位遗传因素；如染色体易位21-21-三体综合征的临床特征三体综合征的临床特征 特殊面容及体征特殊面容及体征 眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜 低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛 体格发育延迟体格发育延迟 矮小、骨龄落后矮小、骨龄落后 智能发育障碍智能发育障碍 伴发其他畸形，如先心、甲低、伴发其他畸形，如先心、甲低、白血病白血病细胞遗传学诊断细胞遗传学诊断根据核型分析分为根据核型分析分为3 3型型标准型：标准型：4747，XX(XY)XX(XY)21 21 占占9595 减数分裂使染色体不分离所致减数分裂使染色体不分离所致易位型：多为罗伯逊易位易位型：多为罗伯逊易位嵌合体型：嵌合体型：正常与正常与2121三体细胞株混合，占三体细胞株混合，占2%2%4%4%标准型：标准型：4747，XYXY，2121预防预防 检出染色体平衡易位携带者检出染色体平衡易位携带者 避免近亲婚配避免近亲婚配 避免不良的环境因素避免不良的环境因素 孕早期预防感染孕早期预防感染 产前诊断产前诊断2121三体综合征荧光原位杂交三体综合征荧光原位杂交(FISH)(FISH)结果结果遗传咨询遗传咨询对象：对象：母亲年龄在母亲年龄在3535岁以上岁以上 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎已生育过先天愚型患儿或畸形死胎 有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史 父母一方系表型正常的平衡易位携带者父母一方系表型正常的平衡易位携带者 经常接触放射线或化学物质的孕妇经常接触放射线或化学物质的孕妇产前诊断和筛查产前诊断和筛查对象：年龄对象：年龄3535岁孕妇、高危胎儿岁孕妇、高危胎儿方法：方法：1.1.传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分析析 2.2.母体血清生化检测：母体血清生化检测：AFP/free AFP/free hCG/E3 hCG/E3治疗治疗 尚无有效的治疗方法尚无有效的治疗方法 预防感染预防感染 加强教育加强教育 伴发畸形者，手术矫正伴发畸形者，手术矫正苯丙酮尿症苯丙酮尿症PhenylketonuriaPhenylketonuria概念概念发病率：我国为发病率：我国为1/11 0001/11 000，北方高于南方，北方高于南方遗传病：常染色体隐性遗传性疾病遗传病：常染色体隐性遗传性疾病病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷危害：严重的智能发育障碍危害：严重的智能发育障碍可治疾病：需早诊断，早治疗可治疾病：需早诊断，早治疗苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(1)(1)19341934年年挪挪威威医医师师FollingFolling用用FeClFeCl3 3检检查查智智力力障障碍碍小小儿儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。19381938年年FollingFolling发发现现这这类类病病人人血血苯苯丙丙氨氨酸酸浓浓度度升升高。高。19471947年年JervisJervis发发现现正正常常人人肝肝脏脏组组织织的的上上清清液液能能将将苯丙氨酸转变为酪氨酸，苯丙氨酸转变为酪氨酸，PKUPKU病人肝组织不能。病人肝组织不能。苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(2)(2)19531953年年德德国国医医师师BickelBickel首首先先报报道道用用低低PhePhe奶奶方方治治疗疗PKUPKU获得成功获得成功19631963年年美美国国GuthrieGuthrie医医师师首首创创细细菌菌抑抑制制法法进进行行新新生生儿儿筛查筛查19761976年年LeemingLeeming发现第一例生物蝶呤合成酶发现第一例生物蝶呤合成酶PTPSPTPS缺乏缺乏19831983年年美美国国WooWoo克克隆隆了了PKUPKU的的致致病病基基因因苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。为基因诊断和产前诊断开辟了道路。苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸酪氨酸 BH4BH4 对羟苯丙酮酸对羟苯丙酮酸 多巴多巴 甲状腺素甲状腺素苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸苯乙酸 黑色素黑色素 多巴胺多巴胺 苯乳酸苯乳酸 对羟苯乙酸对羟苯乙酸 正羟苯乙酸正羟苯乙酸 对羟苯乳酸对羟苯乳酸 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 尿黑酸尿黑酸 肾上腺素肾上腺素遗传方式遗传方式常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病苯丙氨酸羟化酶基因位于第苯丙氨酸羟化酶基因位于第1212 号染色体长臂号染色体长臂2 2区区2-4 2-4 带带患儿的父母是疾病的携带者患儿的父母是疾病的携带者子代发病的概率子代发病的概率2525临床分类临床分类经典型经典型PKUPKU暂时性高苯丙氨酸血症暂时性高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏典型的典型的PKUPKU的临床特点的临床特点毛发、皮肤颜色浅淡毛发、皮肤颜色浅淡尿、汗等分泌物有鼠臭味尿、汗等分泌物有鼠臭味智能发育落后智能发育落后伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉临床类型临床类型经典型经典型PKUPKU苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活 性的性的0 04%4%具有经典型具有经典型PKUPKU的临床表现的临床表现尿尿FeClFeCl3 3、DNPHDNPH试验强阳性试验强阳性血血PhePhe浓度浓度1200umol/l(20mg/dl)1200umol/l(20mg/dl)暂时型暂时型PKU PKU 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后生后3 3个月后可出现轻度个月后可出现轻度PKUPKU的症状的症状 血血PhePhe浓度在浓度在2 2岁后下降至正常岁后下降至正常 生长及智能发育可正常。生长及智能发育可正常。四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BH4BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基氨酸羟化酶的辅基BH4BH4缺乏症是一种特殊类型的缺乏症是一种特殊类型的PKUPKU，又称恶性，又称恶性PKU.PKU.常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传BH4BH4缺乏症临床类似缺乏症临床类似PKUPKU，易误诊，易误诊 预后比预后比PKUPKU差，需特殊治疗差，需特殊治疗PKUPKU的实验室诊断的实验室诊断尿三氯化铁（尿三氯化铁（FeClFeCl3 3）试验）试验2,4-2,4-二硝基苯肼二硝基苯肼(DNPH)(DNPH)试验试验血苯丙氨酸测定血苯丙氨酸测定尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析头颅影像学诊断头颅影像学诊断PKUPKU患儿头颅患儿头颅CTCT或或MRIMRI可无异常发现。可无异常发现。MRIMRI对脑白质各种病变显示明显优于对脑白质各种病变显示明显优于CTCTMRIMRI的的T1T1加权图像上可显示脑室三角区加权图像上可显示脑室三角区 周围脑组织条形或斑片状高信号区周围脑组织条形或斑片状高信号区常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部 脑电图脑电图 约约8080病病儿儿有有脑脑电电图图异异常常，表表现现为为高高峰峰节节律律紊乱、灶性棘波等。紊乱、灶性棘波等。智力测定智力测定 评估智能发育程度。评估智能发育程度。治疗治疗 治疗原则治疗原则低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食开始治疗的年龄越小，预后越好，开始治疗的年龄越小，预后越好，发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常对已存在的脑组织损害无明显改善对已存在的脑组织损害无明显改善PhePhe是是一一种种必必需需氨氨基基酸酸，应应保保持持血血PhePhe浓浓度度在在120120至至360mol/L360mol/L治疗方法治疗方法一经诊断，停止哺乳一经诊断，停止哺乳给给予予低低苯苯丙丙氨氨酸酸奶奶方方治治疗疗,控控制制血血苯苯丙丙氨氨酸酸浓浓度度待待血血浓浓度度降降至至理理想想浓浓度度时时，逐逐渐渐少少量量添添加加天天然饮食，首选母乳然饮食，首选母乳进食后进食后2 2小时采血小时采血每每次次添添加加天天然然饮饮食食或或更更换换食食谱谱后后3 3天天,复复查查血血苯丙氨酸苯丙氨酸国产低国产低(无无)苯丙氨酸奶方苯丙氨酸奶方(华夏华夏2 2号号)100)100克干粉成份表克干粉成份表-成份成份 低苯丙氨酸奶方低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方无苯丙氨酸奶方-蛋白质蛋白质蛋白水解去蛋白水解去PHE PHE 各种氨基酸组合各种氨基酸组合 15.0 15.0克克 15.0 15.0克克 脂肪脂肪 8.0 8.0克克8.08.0克克碳水化合物碳水化合物 68.0 68.0克克68.068.0克克维生素维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸烟酸,叶酸叶酸,胆酸胆酸,泛酸泛酸.常量元素常量元素 钾钾,钠钠,钙钙,镁镁,磷磷,氯氯;微量元素微量元素 铁铁,锌锌,铜铜,锰锰,碘碘苯丙氨酸苯丙氨酸 100 100毫克毫克 无无-BH4BH4缺乏症治疗方案缺乏症治疗方案降低血降低血PhePhe浓度浓度 BH4BH4BH4BH4片片片片1 1 1 15mg/(kg5mg/(kg5mg/(kg5mg/(kg d)d)d)d)改善神经系统症状改善神经系统症状 L-DOPA 5L-DOPA 5L-DOPA 5L-DOPA 515mg/(kg15mg/(kg15mg/(kg15mg/(kg d)d)d)d)Carbidopa Carbidopa Carbidopa Carbidopa 1 1 1 14mg/(kg4mg/(kg4mg/(kg4mg/(kg d)d)d)d)5-HTP 5-HTP 5-HTP 5-HTP 5 5 5 510mg/(kg10mg/(kg10mg/(kg10mg/(kg d)d)d)d)监测血监测血监测血监测血PhePhePhePhe浓度、体格、智能发育及症状浓度、体格、智能发育及症状浓度、体格、智能发育及症状浓度、体格、智能发育及症状 苯丙酮尿症的产前诊断步骤苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后智能落后 诊断、鉴别诊断诊断、鉴别诊断 其它病因其它病因 经典型经典型PKU PKU BH4BH4缺乏缺乏 遗传咨询遗传咨询 家系家系DNADNA分析分析,寻找基因突变寻找基因突变,联锁分析（微卫星）联锁分析（微卫星）怀孕怀孕,绒毛膜或羊水细胞绒毛膜或羊水细胞DNADNA分析分析 结果分析与咨询结果分析与咨询 防病于未然防病于未然古人云：圣人不治已病治未病古人云：圣人不治已病治未病西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医院。医院。新生儿筛查新生儿筛查对对一一些些危危害害严严重重的的先先天天性性、遗遗传传性性代代谢谢病病，在在新新生生儿儿早早期期临临床床症症状状未未表表现现之之前前，进进行行筛筛查查，并并及及时时治治疗疗，以以避避免免产产生生小小儿儿智智能能不不可可逆逆损损害害和疾病性伤残的系统服务。和疾病性伤残的系统服务。