结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识

结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识一、适用人群（一）在晚期姑息治疗中的应用1专家意见：既往未接受过系统性治疗的MSS/pMMR的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者，且其美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分01分（70周岁）或0分（7175周岁），推荐cmFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案作为一线姑息治疗的选择。2疗程：cmFOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗，每4周期进行疗效评估；8周期后未出现疾病进展的患者进入维持治疗（5-FU/LV或卡培他滨+贝伐珠单抗）。维持治疗期间出现疾病进展的患者进入或再引入二线治疗。若奥沙利铂相关外周神经毒性<2级，可推荐cmFOLFOXIRI+贝伐珠单抗再引入治疗。3说明：目前，FOLFOXIRI化疗联合贝伐珠单抗方案已经被NCCN和CSCO等多个指南推荐为晚期结直肠癌患者的标准一线治疗。因此，对于一般情况良好的转移性结直肠癌患者，可以采用一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗姑息治疗、序贯维持、治疗进展后，再引入FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的策略值得注意的是，对于RAS/BRAF野生型的转移性左半结肠癌，NCCN指南推荐抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）单抗联合两药化疗作为一线治疗方案，而FOLFOXIRI联合抗EGFR药物是否可以作为左半野生型转移性结直肠癌的一线姑息治疗策略，尚无足够临床数据。4特殊人群的治疗推荐：晚期结直肠癌患者BRAF突变检测至关重要。诸多研究报道，BRAF基因突变位点中V600E最为常见。有5%12%的转移性结直肠癌患者基因检测提示BRAF V600E突变，BRAF V600E突变常提示预后不良或疾病进展迅速。在TRIBE研究的一项亚组分析中，BRAF突变的转移性结直肠癌患者一组采用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案（16例），一组采用FOLFIRI+贝伐珠单抗（12例），两组的中位PFS和中位OS分别为7.5个月比5.5个月和19.0个月比10.7个月。因此，对于BRAF V600E突变的结直肠癌患者，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗比其他化疗方案更有效。鉴于此，NCCN指南建议BRAF V600E突变、美国东部肿瘤协作组体力状况评分（Eastern Collaborative Oncology Group，ECOG）评分01分的结直肠癌患者一线治疗使用FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。在转化治疗中的应用1专家意见：初始不可切除、但仅有肝或（和）肺转移或（和）可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR的转移性结直肠癌，且其ECOG体力状况评分01分（70周岁）或0分（7175周岁），推荐cmFOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案作为转化治疗的选择。其中RAS/BRAF野生型左半结直肠癌患者推荐cmFOLFOXIRI+抗EGFR单抗（西妥昔单抗）方案作为转化治疗的选择。2疗程：cmFOLFOXIRI+靶向治疗转化治疗，每4周期进行影像学评估，经多学科团队（multidisciplinary team，MDT）讨论是否可以接受包括原发灶和转移灶在内的根治性/损毁性局部治疗（例如：手术、热消融、立体定向放疗等）选择合适时机及时予以手术，达到根治性手术切除的患者，术后可采用靶向药物联合FOLFOX的治疗方案，总时长为6个月的围手术期化疗±靶向治疗（使用贝伐珠单抗者，术前停药6周，术后停药68周）对于接受转化治疗超过12个疗程，MDT评估仍无法接受以根治性为目的的手术±其他局部治疗的患者，建议进入维持治疗（5-FU/LV或卡培他滨±靶向治疗）3说明：目前，NCCN指南将结直肠癌肝转移划分为初始可切除和初始不可切除，此类患者需经MDT讨论进行评估分类。潜在可切除肝转移是指由于肝转移病灶与肝脏重要结构关系密切，无法获得满意的手术切缘，或转移灶切除后不能保留足够的肝脏，通过化疗使肿瘤退缩从而转化为可局部治疗的一类情况。在初始不可切除的转移性结直肠癌中，FOLFOXIRI方案对比FOLFIRI/FOLFOX方案可相对提高肿瘤切除率对于RAS野生型的左半转移性结直肠癌患者，FOLFOXIRI联合抗EGFR治疗可以获得更高的ORR和R0切除率，适合体力状况评分好、且亟需肿瘤退缩争取转化机会的患者（三）改良三药方案在新辅助治疗中的应用1专家意见：对于局部晚期（cT34或N2）直肠癌患者，且其ECOG体力状况评分01分（70周岁）或0分（7175周岁），推荐cmFOLFOXIRI方案作为新辅助治疗的选择，通过强烈方案以达到肿瘤退缩的效果。2疗程：术前新辅助cmFOLFOXIRI方案46周期，通过盆腔增强MRI评估肿瘤退缩情况，各中心根据MDT讨论和经验选择后续同步放化疗治疗。3说明：辅助治疗有助于局部肿瘤退缩以保证肿瘤R0切除，并减少微小转移灶以降低肿瘤复发风险，提高保肛率改善患者生活质量。高强度的FOLFOXIRI方案新辅助化疗有望在实现肿瘤降期、降低术后复发风险的同时，提高手术安全性和术后生活质量。FORTUNE研究是一项单臂二期临床试验，旨在评估术前cmFOLFOXIRI+选择性放疗在局部晚期直肠癌的疗效。该研究共纳入106例局部晚期直肠癌患者，术前应用cmFOLFOXIRI化疗46周期，根据退缩情况选择性放疗，病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）达20.4%（21/103），肿瘤降期率（ypT02N0M0）达42.7%（44/103），总体化疗耐受性良好；cmFOLFOXIRI化疗后共有12例患者进行了长程放化疗，pCR率为41.7%（5/12）；92例未接受长程放化疗者（包括2例化疗+短程放疗）的pCR率为17.4%（16/92）。这一研究成果被NCCN指南引用和采纳。美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2020年会报道了一项mFOLFOXIRI±放疗在局部晚期直肠癌治疗的多中心三期研究（PRODIGE 23研究）结果。该研究共入组461例直肠癌患者（cT34NxM0），试验组给予6周期mFOLFIRINOX化疗后再进行长程放化疗，TME术后进行6周期mFOLFOX6（奥沙利铂+5-FU/LV）化疗；对照组仅行术前放化疗，TME术后行12周期mFOLFOX6化疗。初步结果显示，试验组较对照组pCR率（27.8%比12.1%，P<0.001）、3年无病生存率（75.7%比68.5%，P=0.034）和3年无转移生存率（78.8%比71.7%，P=0.017）均有显著提高，两组耐受性皆良好。因此，FOLFOXIRI三药新辅助化疗+选择性同步放化疗对于局部晚期的直肠癌患者不失为一个有效且安全的治疗策略。目前，2020年版NCCN指南推荐cT4N+的局部晚期直肠癌可考虑单纯FOLFOXIRI三药新辅助化疗1216周后再进行放化疗。暂无FOLFOXIRI三药方案在结肠癌新辅助治疗中的数据报道。二、改良三药方案的用法与剂量1cmFOLFOXIRI方案：奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注>120 min，第1天；伊立替康150165 mg/m2静脉滴注90 min，第1天；亚叶酸400 mg/m2静脉滴注120 min，第1天；5-FU 2 4002 800 mg/m2持续静脉滴注4648 h；每2周重复2靶向药物：贝伐珠单抗5 mg/kg，首次静脉滴注>90 min，之后静脉滴注3060 min，第1天，每2周重复；西妥昔单抗500 mg/m2，首次静脉滴注>120 min，之后静脉滴注>60 min，第1天，每2周重复。在国内，邓艳红教授团队基于中国人群特点、3个化疗药物的作用机制特点和前期研究数据，认为铂类是剂量依赖型药物，剂量不宜调整，而5-FU的范围较广取低值，伊立替康的毒性部分与5-FU重叠，因此建议20%的剂量下调，形成了中国的改良三药cmFOLFOXIRI方案，将原方案中的伊立替康由180 mg/m2减少至150165 mg/m2，5-FU由3 200 mg/m2减少至2 4002 800 mg/m2。该中心的一项回顾性研究共纳入113例局部晚期和199例转移性结直肠癌患者，使用中国改良版cmFOLFOXIRI+靶向治疗（贝伐珠单抗或西妥昔单抗）方案，对其中177例进行了初步疗效评估，疾病控制率（disease control rate，DCR）达93.8%，ORR达63.8%，部分缓解率（partial response，PR）达61.6%；3级以上粒细胞缺乏、疲劳及贫血发生率分别为22.1%、11.2%和8.9%，严重不良事件（粒缺性发热、肠穿孔）发生率为6.4%。之后，FORTUNE和FOCULM研究进一步验证了降低剂量有利于临床毒性管理。中国改良版cmFOLFOXIRI化疗方案不良反应发生率均显著低于TRIBE、OLIVIA等研究报道，而在有效率方面相当，因此，中国改良版cmFOLFOXIRI方案是适合中国人群特征的。三、不良反应管理经剂量改良后，cmFOLFOXIRI用于中国结直肠癌人群治疗的不良反应可控，安全性良好，其中常见的3级及以上不良事件主要包括中性粒细胞减少、腹泻和乏力。TRIBE-2研究中采用FOLFOXIRI方案的药物剂量强度过高，在不良事件方面，一线治疗期间FOLFOXIRI组最常见的34级不良事件是腹泻（17%）和中性粒细胞减少（50%）。而采用cmFOLFOXIRI在我国结直肠癌人群中的34级中性粒细胞减少发生率为42.5%，腹泻、乏力以及恶心呕吐发生率分别仅为2%、3.8%和8.5%，较标准剂量FOLFOXIRI方案的不良反应发生率明显降低，患者化疗的完成率也得到有效提高。此外，cmFOLFOXIRI联合靶向治疗较单纯cmFOLFOXIRI方案常见不良反应发生率未出现显著增高。在FOCULM研究中，cmFOLFOXIRI联合西妥昔单抗相较于单纯cmFOLFOXIRI，除痤疮样皮疹发生率明显增高外（55.2%比5.9%，P<0.001），其他不良事件发生率均未显著增高。cmFOLFOXIRI三药联合方案在临床应用中建议初始评估患者风险，对不良反应及时识别和处理。此外，伊立替康的活性形式为SN-38，肝和肠内的代谢酶UGT1A1可醛酸化SN-38从而减少不良反应。研究证实，UGT1A1*28及UGT1A1*6与伊立替康导致化疗相关性腹泻及中性粒细胞减少有关。2015年，美国FDA把UGT1A1*28的基因多态性作为评价伊立替康致毒风险的预测因素。亚洲人群中，UGT1A1*28基因突变频率较低，而UGT1A1*6的突变频率更高。因此，临床上可在伊立替康化疗前检测UGT1A1，指导用药，根据不同的基因类型可以选择药物剂量减量或者停用。尽管剂量改良后，cmFOLFOXIRI方案不良反应发生率可控，但仍较FOLFOX/FOLFIRI两药方案明显增加，治疗期间应严密关注患者不良反应。根据患者上一治疗周期给药后不良反应的严重程度分级（NCI CTCAE第5版）和持续时间进行相应药物的剂量调整，见表1。尤其要关注乏力、中性粒细胞减少、腹泻、肠梗阻、肠穿孔等不良事件，见表2