直肠癌新辅助放化疗后等待观察策略疗效分析

直肠癌新辅助放化疗后等待观察策略疗效分析对于分期T3-T4或N+的局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer，LARC)，术前新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)可使约15%20%的患者达到病理完全缓解(pathological complete response，pCR)，pCR者远处转移率及局部复发率低，总生存率高基于器官保留、提高生活质量的目的，达到临床完全缓解(clinical complete response，cCR)的患者选择非手术治疗的等待观察策略，可取得与手术相媲美的疗效。虽然缺乏大型前瞻性随机研究证据，但随着全新辅助治疗模式的开展，cCR率的提高可能使患者更易获得直肠及功能保留的机会研究目的本研究比较了新辅助治疗后达到cCR患者的等待观察与直肠癌全系膜切除术(total mesorectal excision，TME)后达到pCR患者的疗效，并对新辅助治疗后CR率及cCR的评价时间进行分析病例选择收集20142019年中国医学科学院肿瘤医院收治的经高分辨率MRI确认的T3-T4期或N+期初治非转移性直肠癌患者888例。纳入标准为完成新辅助治疗后规律随访时间1年，且达到cCR者；新辅助治疗后行标准TME手术，且术后病理pCR者。排除标准为治疗后6个月内出现远处转移，或合并其他癌种。最终118例患者入组，cCR患者49例，pCR患者69例新辅助治疗模式(1)标准长程同步放化疗：处方剂量4550 Gy，1.82 Gy/次，5次/周，放疗日同步口服卡培他滨825 mg/m2，2次/日(2)短程放疗续贯化疗：处方剂量25 Gy，5 Gy/次，5次/周，放疗结束后续贯CAPOX方案化疗(3)短程放疗后局部加量：处方剂量29 Gy，5 Gy/次，共5次，续贯原发病灶局部加量4 Gy，放疗结束后续贯CAPOX方案化疗cCR评价标准采用Maas等及美国纪念斯隆凯特琳癌症中心评价标准，所有cCR患者均需符合(1)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)无异常升高；(2)直肠指诊未触及肿物；(3)内镜可见白色瘢痕、毛细血管扩张，无溃疡、结节，直肠无狭窄及黏膜不规则；(4) MRI T2W序列呈低信号，无中等信号，无肿大淋巴结，弥散加权序列在B800-B1000无肿瘤信号，伴或不伴表观弥散系数图上低信号、肿瘤区域肠壁线性信号随访cCR等待观察者放疗结束后前2年每23个月随访1次，术后pCR者前2年每3个月随访1次，两组第35年均每半年随访1次，之后每年随访1次。随访内容包括直肠指诊、血常规、血生化、CEA、直肠镜、直肠MRI及胸腹盆CT观察终点总生存(overall survival，OS)时间为新辅助治疗开始至死亡或末次随访的时间。无结肠造瘘生存(colostomy-free survival，CFS)时间为新辅助治疗开始至发生永久性结肠造瘘或死亡的时间。无瘤生存(disease free survival，DFS)时间为新辅助治疗开始至疾病复发或死亡的时间cCR等待观察者局部再生定义为在原肠腔病灶处再次生长，或直肠系膜区新见淋巴结。局部再生率从达cCR时开始计算非局部再生DFS (non-regrowth DFS，NR-DFS)为新辅助治疗开始至盆腔复发、远处转移或死亡的时间pCR患者的NR-DFS即DFS。达cCR时间从新辅助治疗结束时开始计算。器官保留率为cCR等待观察者未接受挽救性TME手术的比例临床基线特征：共118例患者入组，其中49例疗效评价为cCR，称为等待观察组(W&W组)，69例在新辅助治疗后行TME手术，称为术后pCR组。两组肿瘤距肛缘中位距离分别为3 cm及4 cm，W&W组肿瘤位置更低(P0.024)；新辅助治疗模式采用短程放疗续贯化疗者，W&W组更多(57.1%21.7%，P<0.001)。生存情况：W&W组与pCR组的3年OS率分别为97.1%、96.7%，5年OS率分别为93.8%、90.9%，(P0.696)；3、5年CFS率均为89.1%和43.5%(P<0.001)W&W组中位随访时间为47.3(15.375.9)个月，其中6例出现局部再生。局部再生者中仅1例因拒绝挽救治疗40.1个月时出现了异时性肝和肺转移，1个月后死亡；余5例患者均接受了挽救性Miles手术，后未再复发转移。持续无局部再生的43例患者中有2例发生远处转移，1例9.6个月时发生肺转移，予化疗后截至随访结束时健在，另1例7.4个月时发生骨转移，35.7个月时死亡。有87.7%的患者成功保留了直肠器官。pCR组无局部复发，W&W组与pCR组3年DFS率分别为83.6%、97.0%，5年DFS率分别为83.6%、91.2%(P0.047)，而经过局部挽救治疗后，两组3年NR-DFS率分别为95.9%、97.0%，5年NR-DFS率分别为92.8%、97.0%(P0.407)匹配后生存分析：共68例患者成功匹配，两组间性别、年龄、美国东部肿瘤协作组评分、肿瘤最大径、直肠系膜筋膜状态、临床T分期、临床N分期、肿瘤距肛缘距离、肿瘤占肠腔环周比例、分化程度、疗前CEA、新辅助治疗模式均有可比性，详见表2。经匹配后W&W组与pCR组3、5年OS率分别为96.2%与93.6%、92%与83.4%，3、5年CFS率分别为90.1%与26.5%、90.1%与26.5%)，3、5年DFS率分别为85.2%与94.1%、85.2%与83.9%，3、5年NR-DFS率分别为97.1%与94.1%、93.0%与94.1%，除CFS率外均相近CR率及cCR评价时间：888例患者中699例完成了标准长程同步放化疗，CR率为10.7%(75/699)；189例完成了短程放疗续贯化疗，CR率为22.8%(43/189)全组49例cCR等待观察患者中3例因未在我院规律复查不能判断达到cCR时间，余46例患者在放疗结束后中位17.5周(5.635周)达cCR。在放疗结束后512周初次复查评效时仅11例患者(23.9%)达cCR，中位时间6.6周(5.612周)，余35例患者(76.1%)在放疗结束后中位19周(1335周)达cCR。与标准长程CRT相比，短程放疗续贯化疗者达cCR间隔时间更长(9.8周19.0周，P<0.001)讨论2004年Habr-Gama等团队首次比较了接受nCRT治疗后达cCR等待观察的LARC患者与标准术后pCR患者的生存情况，发现等待观察组患者疗效不劣于达pCR患者，由此提出了器官保留观点。本研究结果显示W&W组与pCR组5年OS率相似，且W&W组CFS率明显优于pCR组(P<0.001)；经倾向评分匹配后仍得出一致的结论，最终87.7%患者可以成功保留直肠及肛门。因此本研究证实nCRT后达cCR患者具有较好的预后，选择等待观察策略后疗效好且近90%的患者实现了器官保留近20年间，针对新辅助治疗后达cCR患者等待观察疗效开展了一系列中小样本研究，等待观察患者总生存率约85%100%。Van der Sande等对来自2项前瞻性研究的385例等待观察患者进行合并回顾性分析，中位随访28个月，2年DFS、OS率分别为90.3%、98.4%，与本研究结果相似。截至目前，最大样本量研究来自国际等待观察数据库，纳入了20152017年来自全球15个国家、47个中心登记的880例新辅助治疗cCR后等待观察的直肠癌患者，中位随访3.3年，5年OS为85%，略低于本研究；原因可能与其病例时间跨度大，2010年前诊断MRI应用较少，临床T分期及疗效判断存在偏倚有关。目前国际上尚无cCR统一评价标准，且大部分研究前期评效中缺乏MRI应用，而本研究纳入的病例为近6年内全部接受了疗前疗后高清小野MRI检查，用T2WI图像作为主要评价标准，评价方法一致为进一步减少两组间差异混杂因素的影响，本研究采用倾向评分方法匹配基线特征，共68例患者匹配成功，W&W组与pCR组OS相近。英国曼彻斯特大学Renehan等将129例cCR等待观察患者与标准TME手术患者进行倾向评分匹配，平衡两组年龄、PS评分及T分期，匹配后两组各109例患者，3年OS率分别为96%、87%(P>0.05)，研究结果与本研究相似。但值得注意的是，Renehan等的对照组仅限定为TME手术后患者，对是否达pCR并无要求，而本研究对比的是预后更好的pCR患者，发现远期预后仍是可比的对于等待观察人群，最常见的失败模式为肿瘤局部再生，主要为原肠腔病灶处再次生长或直肠系膜区新见淋巴结，发生率在2.8%34%，且约90%以上发生在等待观察前2年。IWWD后续研究也提示对nCRT后持续cCR达3年者此后再出现局部再生的概率5%。本研究的1年累积局部再生率及发生时间，与国际研究报道的结果相似。对于发生局部再生的患者，88%97%仍可得到TME手术挽救治疗的机会；82%92%患者可保留直肠及肛门；增加器官保留率的同时不降低OS率。本研究也显示匹配后两组OS相近，但W&W组5年CFS明显高于pCR组，改善了患者生活质量传统标准nCRT后约15%20%的患者可以达pCR；为了促进肿瘤退缩、提高CR率、增加器官保留可能性，目前强化术前治疗的全新辅助治疗(total neoadjuvant therapy，TNT)模式应运而生。法国PRODIGE23研究在标准长程放化疗前加入三药方案诱导化疗，pCR率较标准治疗明显提高(27.8%12.1%，P<0.001)。荷兰RAPIDO研究比较短程放疗后巩固69周期化疗与标准长程同步放化疗，pCR率分别为27.7%、13.8%(P0.001)；同样说明术前巩固化疗可能进一步提高pCR率，与本研究短程放疗后续贯化疗结果相似。TNT模式提高了新辅助化疗强度，同时也延长了新辅助治疗至疗效评价或手术的时间间隔，这可能是提高CR率原因之一cCR评价时间尚存争议，国际上对于新辅助治疗结束后至手术之前的最佳评效间隔时间不一，ESMO指南推荐68周，NCCN指南推荐512周进行疗效评价，延长评价时间可能会提高临床肿瘤反应率及病理降期率。中国医学科学院肿瘤医院既往研究也提示标准长程新辅助治疗后间隔9周以上手术患者pCR率明显提高(27.2%10.8%，P0.001)，且是DFS的独立预后因素。Habr-Gama等纳入了49例标准长程新辅助同步放化疗后达cCR等待观察的患者，发现新辅助治疗后需要18.7周的中位时间才能达到cCR，在1016周内仅38%的患者能达到cCR。Smith等也发现在新辅助治疗后17周仍有患者达到cCR。Hupkens等对170例cCR或近cCR患者进行事后分析，发现在长程nCRT后810周初次评效时有102例患者达cCR，继续等待612周又有44例患者可达cCR；进一步分析发现无论早达或者晚达cCR，2年LRFS及OS均相近，与本研究结果相符本研究为回顾性分析，且病例数较少，其结果可能存在偏倚；再者，W&W组与术后pCR组在基线特征上并不平衡，虽然采用了倾向评分匹配以缩小组间差异，但病例数较少，结论有待商榷；另外，本研究缺乏生活质量的问卷评估，缺乏对不同新辅助治疗方法的更全面的评价综上所述，局部晚期直肠癌新辅助治疗后等待观察是安全有效的，显著改善生活质量，进一步延长cCR评价时间并采用TNT模式可提高直肠器官保留率。局部再生是最常见的失败模式，但经挽救治疗成功率高，不影响远期预后。