结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展
结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展系统治疗（一）系统化疗传统一线化疗方案在较大型研究中的低转化率推动了强力三药联合化疗方案FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）的研究。三期RCT研究GONO表明，相比FOLFIRI方案，FOLFOXIRI方案能显著提高单纯肝转移（liver-limited disease，LLD）患者的R0转化切除率（36%比12%，P=0.017），同时延长中位生存期（23.4个月比16.7个月，P=0.03）；不过，这种强化疗法带来了更多的23级周围神经病（19%比0）以及34级中性粒细胞减少（50%比28%）。相比经典双药化疗或序贯多药应用方案，同时联用3种化疗药能够增加CRLM患者的转化切除率，改善患者预后，但由于其增加的毒副作用，三药化疗的适用人群需要经过严格选择。（二）系统化疗联合靶向治疗西妥昔单抗与贝伐珠单抗：比较西妥昔单抗和贝伐珠单抗的头对头试验正在逐渐引起重视。一项单中心三臂RCT研究结果显示，在KRAS野生型的初始不可切除CRLM患者中，相比双药化疗或贝伐珠+化疗方案，西妥昔+化疗方案能够获得数字上更高的转化切除率（三组切除率分别为43.3%、30.7%和51.4%；西妥昔单抗比贝伐珠单抗：HR= 0.42，P=0.07）；三期RCT CALGB/SWOG 80405结果也表明，接受西妥昔单抗+化疗（FOLFOX或FOLFIRI）治疗比接受贝伐珠单抗+化疗方案的患者更易实现成功的转化切除（18.2%比13.4%）。然而，三期RCT研究FIRE-3未显示西妥昔单抗+FOLFIRI组相比贝伐珠单抗+FOLFIRI组有转化切除率的优势（11.6%比11.0%）。除了切除率的差异以外，一项针对RAS野生型初始不可切除CRLM患者的三期头对头RCT研究提示，相比贝伐珠单抗治疗，接受西妥昔单抗治疗的患者能够获得更高的ORR，这与既往研究中发现的"更高的ORR意味着更高的转化切除率"互相印证。与ORR相似的，早期肿瘤退缩（early tumor shrinkage，ETS）和肿瘤缓解深度（depth of response，DpR）也能够通过反映肿瘤对于药物的应答程度进而预测转化切除率，甚至是比ORR更有效的参数。综合以上证据，笔者认为，为获得更大的转化切除机会，对于原发肿瘤位于左半结肠的RAS野生型初始不可切除CRLM患者，在基础化疗方案上叠加抗EGFR单抗治疗应当是获益更多的优先选择；对于原发肿瘤位于右半结肠，或者伴有RAS突变的CRLM患者，应首选化疗与抗VEGF单抗的联用。基础化疗方案的选择方面，FOLFOXIRI三药化疗方案及其与西妥昔单抗的联用非常有希望进一步提高RAS野生型CRLM患者的转化切除率。对于经选择的耐受性较好的患者，可优先考虑FOLFOXIRI三药治疗，否则应选用毒副作用较小的FOLFOX或FOLFIRI方案。免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR的mCRC患者中，虽然ICI的应用得到了越来越多临床试验证据支持，但其仍需针对精准定位人群开展更多临床研究以进一步探索。三、局部治疗笔者认为，HAI、TACE和SIRT在不可切除CRLM的治疗领域中得到了诸多有益的尝试，具有在化疗基础上进一步提高转化切除率、延长生存期的潜力，但以上疗法在转化治疗中的应用效力仍需更多大型RCT研究的一致结果支持，联合用药的基础上尝试不同给药方式的组合或是未来的研究热点之一。四、其他热点问题（一）门静脉栓塞（PVE）与联合肝脏分割和门静脉结扎的分步肝切除（ALPPS）从现有研究结果看来，PVE/TSH和ALPPS均能够促进FLR增生，似乎是初始不可切除CRLM患者的一个潜在选择；但值得注意的是，相比研究证据更充分的PVE/TSH，ALPPS的应用安全性仍需更大型RCT研究进一步阐明。（二）疗效评估及手术时机的再审视转化治疗中客观及时的疗效评估十分重要，然而，通过影像学手段对病灶进行真实反映却是一个长久以来的难题。由于化疗药物的应用对肝实质不可避免的影响，例如伊立替康+5-FU治疗后的肝脂肪化和奥沙利铂治疗后的肝窦阻塞综合征，健康的肝组织与病灶之间的影像学对比增强会相对减弱，使得转移灶的检出率下降。另外，不同影像学手段对肝转移灶的检出率之间也存在差异：MRI、CT、FDG-PET和FDG-PET/CT的灵敏度分别为85.7%、69.9%、54.5%和51.7%。故相比CT，MRI对于化疗后肝转移灶的检测似乎更加合适。不仅如此，MRI的敏感度还能通过肝脏特异性对比剂以进一步增强，如钆塞酸（gadoxetic acid）和钆布醇（gadobutrol）。治疗中影像学上病灶的消失会导致切除范围难以确定，这是转化治疗的潜在风险与难题。另外，大部分转化治疗后在CT中消失的转移灶依然有病理学的残存病灶，仍应手术处理。因此，疗效的及时评估对于合适手术时机的选择及合理手术范围的确定具有关键意义。基于以上认识，关于转化治疗中的疗效评价频率及手术时机，2019年第4版NCCN指南推荐，疗效评价应自转化治疗开始后2个月开始，此后每2个月评价一次；在转化治疗成功后，应尽早手术，以减少化疗相关肝损伤的进展。虽然如何判定转化治疗失败目前尚无学界共识，但多数研究认为，当患者在转化治疗期间出现疾病进展或无法耐受其副作用时，便应立即停止治疗，同时认定转化治疗失败。二期RCT研究CELIM表明，从转化治疗到实现治愈性切除或以切除为目的的探查性手术的中位时间为5.1个月，平均经过8个转化治疗周期、且8个月后才完成肝转移灶切除的患者比例极少。研究者随后推荐，从转化治疗启动到初次评估的时间间隔最多为3个月，且之后每2个月（4个周期）评估一次；若6个月后如果仍然评估认定病灶为不可切除，则应重新评估治疗策略。（三）肿瘤侧性之争近期研究表明，不同原发部位的CRC具有不同的分子生物学特征和临床表现。在RAS野生型的CRLM患者中，左侧肿瘤的预后比右侧肿瘤显著更好。右侧肿瘤更易表现为RAS、BRAF突变及MSI-H，而左侧肿瘤则与HER-2扩增、染色体不稳定及更有利于EGFR单抗治疗的基因表达谱相关。虽然尚无不同药物对左右侧CRC转化切除影响的直接研究数据，仍有许多临床试验对CRC侧性做出了重点关注，探索其对靶向药物治疗的ORR等结局指标的影响。由于ORR与转化切除率的正向相关性，这些研究为肿瘤侧性与转化治疗选择关系的讨论提供了重要的证据基础。两篇探究肿瘤侧性对RAS野生型mCRC患者生物制剂选择的影响的Meta分析显示，无论肿瘤位于哪一侧，与VEGF单抗相比，联合基础化疗的EGFR单抗治疗均可获得更高的ORR、ETS和DpR，故当以转化切除为目的时，在RAS野生型前提下，EGFR单抗相比VEGF单抗似乎为更优选择。然而，一项纳入75例RAS和BRAF野生型mCRC患者的研究对比结直肠癌原发部位对于抗EGFR单抗±伊立替康的疗效影响发现，左侧肿瘤的ORR为41%，而右侧肿瘤均无应答（P=0.003），且左侧肿瘤患者的中位PFS相比右侧肿瘤患者更长（6.6个月比2.3个月，P<0.000 1）。三期RCT研究CALGB/SWOG 80405和FIRE-3结果也表明，西妥昔单抗更适用于RAS野生型的左侧肿瘤，而对于RAS野生型的右侧肿瘤，相比西妥昔单抗治疗，贝伐珠单抗能够为患者带来更长的OS。基于以上研究，2019年第4版NCCN指南中仅对于KRAS/NRAS/BRAF野生型且肿瘤位于左侧结肠的患者推荐西妥昔或帕尼单抗的使用。另外，值得注意的是，对于达到肿瘤早期退缩的RAS野生型CRLM患者，左侧或右侧肿瘤的中位PFS和OS无明显差异。因此，ETS有潜力成为筛选右侧肿瘤患者中对EGFR单抗治疗效果较好的亚群指标。五、总结随着CRLM可切除性的定义延展，如何提高初始不可切除CRLM的转化切除率，从而改善进展期CRC患者的远期预后已经成为了CRC领域的研究焦点。转化治疗方案中，三药联合的FOLFOXIRI较传统两药方案转化率高；化疗联合靶向治疗可提高转化率，改善预后生存，对KRAS野生型的左半结肠肿瘤患者，西妥昔单抗联合化疗能提高转化率，而对于不适用西妥昔单抗的病例，联合贝伐珠单抗也是一种可选方案；ICI在mCRC的初步探索也显示了希望；多种局部治疗有潜力进一步提高转化切除率；PVE/TSH、ALPPS能够提高术后残余肝体积和功能。转化治疗的疗效评估仍以影像学为主。液体活检标志物ctDNA监测肝转移灶动态变化显现了初步的诊断价值。CRC侧性影响预后，但当以转化治疗为目的时，EGFR单抗对于无论左右侧肿瘤均更具优势和潜力。
