局部治疗在直肠癌盆腔侧方淋巴结转移中的作用

局部治疗在直肠癌盆腔侧方淋巴结转移中的作用盆腔侧方淋巴结(lateral pelvic lymph nodes, LPLN)转移是低位局部晚期直肠癌较常见情况，文献报道的转移率差异较大，范围0.5%49.0%之间，出现LPLN转移通常被认为是预后不佳的因素，如何预测及处理LPLN转移是一个巨大的挑战直肠癌的淋巴回流通常伴同名血管走行，齿状线以上直肠的淋巴回流主要分为4个方向：(1)向上沿直肠上动脉引流至肠系膜下动脉和腹主动脉旁淋巴结；(2)向侧方通过直肠中动脉和下动脉入髂内淋巴结和髂外淋巴结，或通过侧韧带越过直肠系膜，沿着髂内动脉进入闭孔区；(3)向后通过骶中、外动脉入骶淋巴结，再向上至腹主动脉旁淋巴结；(4)向下至肛提肌上淋巴结或穿过肛提肌至坐骨肛门窝淋巴结，然后沿肛内血管至髂内淋巴结。齿状线以下直肠以及肛管可经会阴回流至双腹股沟淋巴结。侧方淋巴回流是下段直肠(或腹膜返折以下直肠)回流的重要途径，可达髂内淋巴结、闭孔淋巴结和髂外淋巴结区域日本结直肠癌学会(Japanese society for cancer of the colon and rectum，JSCCR)指南将盆腔侧方淋巴回流区分为5个亚区，即髂总血管区、髂内血管近端区、髂内血管远端区、闭孔区及髂外血管区。LPLN转移主要发生在这些区域，从理论上来讲LPLN转移的局部治疗均应考虑这些范围。AJCC肿瘤TNM分期系统将髂内淋巴结转移认为是区域性疾病，而髂外及髂总淋巴结转移认为是转移性疾病；但JSCCR指南认为所有的LPLN都是区域淋巴结直肠癌LPLN的转移率通常由直肠癌根治性手术联合预防性侧方淋巴结清扫(lateral lymph node dissection, LLND)获得，大宗研究认为LPLN转移率在10%25%之间，与肿瘤T分期、直肠系膜N分期、肿瘤分化程度、LLND范围及技巧等因素相关。ESMO指南将其作为局部复发高危因素，含有LPLN转移被归为危险度最高的"极差组(Ugly)"。日本学者同样也将LPLN转移列为预后不良因素LPLN的影像学诊断治疗前评估LPLN转移与否主要包括CT、PET和MRI，ESMO指南推荐将高分辨率MRI作为诊断系膜内以及LPLN转移的首选手段。采用MRI诊断LPLN转移的准确性在57%92%之间。多项研究将短径>10 mm作为诊断LPLN转移阈值，术后病理证实淋巴结转移率在30%90%之间。也有研究将短径>5 mm作为诊断阈值。但LPLN在影像图像上短径<5 mm是比较可靠的阴性预测指标，LPLN转移率<5%CT是较为便捷和快速的手段，对LPLN转移的诊断准确率接近80%，可作为常规复查的手段。PET-CT对LPLN转移有更高的特异性，诊断准确率可达90%左右，但对小淋巴结的敏感性不高LPLN转移的治疗现状手术治疗LPLN转移欧美学者以及东方学者对LPLN认识的不同，导致在治疗策略上存在较大差异。欧美国家针对局限期直肠癌的手术，以直肠全系膜切除术(total mesorectal excision, TME)为标准术式，并且TME后LPLN转移不是局部复发的主要原因，因此鲜有预防性LLND手术。直肠癌出现LLND转移被认为肿瘤已超出区域范围，建议采用术前放化疗联合手术的治疗模式。如果在放化疗后影像上持续伴有可疑的LPLN肿大，经过多学科诊疗才考虑行LLND来清除侧方区域的病变。而日本学者认为LPLN转移为区域病变，因此对直肠下段癌的手术多采用根治性手术联合LLND模式；多项回顾性研究已经证实了该种治疗模式的疗效，局部复发率通常在10%以下。日本的多中心期研究(JCOG0212)纳入2075岁、或期、直肠肿瘤位于腹膜返折以下、且未发现LPLN肿大的直肠癌患者701例，随机分配到TME+LLND组和单纯标准TME组；结果显示5年无复发生存率分别为73.4%和73.3%(P>0.05)，单纯TME非劣于TME+LLND，但TME+LLND能显著降低侧方型局部复发率。因此日本JSCCR指南中对腹膜返折以下的直肠肿瘤、T3-T4期推荐进行预防性清扫放疗对LPLN转移的作用目前在LARC放疗中侧方淋巴区均在放疗野内，照射剂量分为常规分割模式45.050.4 Gy分2528次(术前或术后放疗均可使用)或短程放疗25 Gy分5次(仅术前放疗使用)。荷兰直肠癌研究第1个证明术前短程放疗联合TME可降低、期直肠癌局部区域复发率(10年局部复发率5%11%，P<0.001)。多项期研究也证实了术前常规分割放化疗在局部控制中的作用，经过放疗联合TME后局部复发率在10%以下。将荷兰直肠癌研究与日本国家癌症中心医院的数据进行比较，其局控率与接受扩大手术者(包括LLND和更广泛的腹会阴切除)相近。另外，荷兰直肠癌研究在复发模式分析中发现，放疗联合TME后最常见的局部区域复发部位是骶前区，而不是盆壁侧壁。直肠癌术后放疗对LPLN回流区亦有作用。Kim等研究分析了、期直肠癌患者行TME+术后放化疗(309例)或TME+LPLD (176例)的情况，两组5年总生存率和无瘤生存率分别为78.3%73.9%和67.3%68.6%，均P>0.05；并且在期患者中LPLD组局部区域复发率是术后放化疗组的2.2倍(16.7%7.5%，P0.044)。上述研究纳入的人群虽然为LARC患者，但并未区分治疗前是否存在LPLN转移(或影像提示的LPLN肿大)以及是否含LPLN转移的高危因素。如果有LPLN转移高危因素或影像提示的LPLN肿大，在现代多学科综合诊疗理念下，也出现了以下各种治疗组合方式的探索放化疗+TME+LLNDOh等研究通过手术清扫LPLN发现，1/3患者术前放化疗+TME术后LPLN仍有病理转移。尽管如此，是否所有接受术前放化疗的患者需要LLND仍不清楚，另外要考虑的是LLND会增加手术时间、增大术中出血，还存在术后出现泌尿、性功能障碍等问题。最近一些研究提示，对于治疗前已发现盆腔侧方存在淋巴结肿大(如短径>7 mm)的直肠癌患者，放化疗联合TME与LLND是进一步提高疗效的途径之一。Kim等研究显示LPLN短轴直径10 mm患者即便做过放化疗，仍有必要验证是否LLND会给这些患者带来获益。不过，Ogura等发现在初次MRI上LPLN的短径7 mm，放化疗后约有30%发生了侧方结节缩小，在这种情况下LLND是可以避免的。因此，根据MRI提示LPLN的初始大小以及术前放化疗后LPLN缩小的程度，探索LLND的必要性，仍要不断积累研究证据放化疗+LPLN推量+TME基于图像引导的IMRT放疗技术允许对影像图像上LPLN肿大(临床上怀疑转移)的LARC进行LPLN回流区的放疗推量。韦婷等报道了小样本研究，评估了在直肠癌新辅助放化疗中，对临床阳性的LPLN增加放疗剂量的安全性和有效性。该研究纳入了接受新辅助放化疗和TME治疗的无远转、区域淋巴结阳性的直肠腺癌患者，无LPLN累及的患者接受原发肿瘤和区域引流淋巴区照射(45 Gy分25次)，续贯加量5.4 Gy分3次至原发肿瘤；而临床阳性LPLN患者，则对受累LPLN再加量至总剂量在54.059.4 Gy；LPLN-和LPLN+组分别有41和12例，两组3年总生存率(90.04%、83.33%)和无进展生存率(80.12%、80.21%)相近，未观察到LPLN复发，且急性3级或慢性不良反应发生率相近。Hartvigson等报道12例直肠癌患者在接受盆腔照射同时进行盆侧区加量照射(53.4860.2 Gy分2730次)，患者的LPLN短径长度平均为1.11 cm (0.43.2 cm)，排除1例在13次放疗后转移以及1例在TME同时接受LLND的情况，12个月的盆侧区局部控制率为90%，且放疗不良反应极小。韦婷等报道了相似的回顾性研究，提示直肠癌LPLN局部推量照射可以抵消LPLN转移给患者带来的不良预后且不良反应可以接受。总之，LPLN回流区的放疗推量方法尽管是小样本的回顾性研究，仍可期待更多的实践数据来证明其安全性和疗效。低位LARC在行术前放化疗+TME后仍存在LPLN，其处理方法暂无共识。Ogura等发现在初次MRI上LPLN的短径7 mm者放化疗后约有30%发生了侧方结节缩小，可避免LLND或放疗加量，侧方区可密切观察。这些证据目前较缺乏，处于不断积累中。越来越多学者提出，基于MRI评估LPLN风险并结合T分期，建议分别给予患者"单纯TME""放化疗+TME或TME+LLND""放化疗+TME+LLND"不同强度的治疗策略，相关研究也正在开展。另外，由于LPLN转移被归为危险度最高的"极差组(Ugly)"；许多学者尝试使这部分患者接受全新辅助治疗联合TME，其前景值得期待结语LPLN转移是直肠癌重要的预后因素，中/低分化、低位直肠癌、肿瘤体积大、T3-T4期、镜下淋巴受累以及直肠系膜淋巴结阳性等因素与LPLN转移显著相关。高分辨率MRI是目前诊断LPLN转移的首选手段，在阈值选择方面仍有争议。放疗在LPLN转移治疗中起重要作用，照射范围常规覆盖LPLN，与TME的结合取得很高的局控。近期研究发现可利用放疗前后高分辨率MRI提示的LPLN信息对患者进行危险度分层，筛选高危的患者进行强化治疗，如放化疗后行LLND或LPLN回流区放疗推量。但放疗等各种治疗手段在治疗LPLN转移方面的作用仍缺乏高质量的证据，尚需更多的研究来改善治疗策略。